[其他]新的細胞生長調(diào)節(jié)因子

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86108955
• 申請日: 1986-12-19
• 公開（公告）號: CN86108955A
• 公開（公告）日: 1987-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 約斯·M·薩爾林格;莫哈麥德·舒亞布;翰斯·馬奎特;馬希亞·B·翰森
• 申請（專利權(quán)）人: 昂科金公司
• 主分類號: C12P21/02
• 分類號: C12P21/02;A61K39/395;C07K7/06
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本申請是1985年12月20日受理的申請?zhí)枮?11，235的申請的后續(xù)部分。

在好幾種動物腫瘤模式中，已發(fā)現(xiàn)白細胞，包括淋巴細胞和單核細胞，與腫瘤生長的抑制作用有關(guān)。在免疫力受到破壞的人體中，惡性腫瘤發(fā)生率的增高支持了這樣一種論點：白血細胞在調(diào)節(jié)腫瘤的生長方面具有一定的作用。由那些可以抑制腫瘤生長或調(diào)節(jié)免疫功能的白細胞產(chǎn)生的蛋白因子包括干擾素、α-和γ-腫瘤致死因子、淋巴細胞毒素、白細胞介素-2和其它淋巴細胞活素。這些蛋白因子已被分離出來并進行了特征描述。由于這些被分離的因子每一種都具有不同的作用范圍，并可以不同方式分別與其它因子交互作用，因此，白細胞在調(diào)節(jié)細胞生長或免疫功能過程中所產(chǎn)生的因子的特征及分離引起了人們愈來愈大的興趣。這些化合物可能用于癌的診斷或治療，無論是單獨使用還是一起使用都可。它們可作為傷口愈合促進因子、免疫調(diào)節(jié)因子用于具有免疫缺陷的患者和自身免疫患者的治療、或用于器官移植等等。

對自然產(chǎn)生的因子進行發(fā)現(xiàn)、分離、純化或特征描述過程中可能會遇到一些困難，因此必須設(shè)計一種新的系統(tǒng)方法以便從粗制的起始材料中將感興趣的因子從其它因子中分離提純出來，同時保證所需因子不失去活性;必須設(shè)計一種生物鑒定法，以便在分離富集特殊因子的過程中對各個組分進行檢測;必須從那些已知因子及可能存在的并可從正向或逆向影響所需因子活性的其它未知因子中區(qū)別出一種新的因子;必須確定所純化因子的特性;純化因子的濃縮量必須保證能夠對該因子進行鑒定和特征描述。因此，隨著被分離因子的數(shù)目的增加，對每一種新因子的鑒定變得更加困難，因為一種因子的作用和功能可能由于其它一些因子的存在而難以確定。

Beal等在Cancer????Biochem.Biophys.（1979）3：93-96頁中報告在人尿液中存在有肽，它在轉(zhuǎn)化細胞中比在正常細胞中更強烈地抑制細胞生長和DNA合成。Holley等在Pro.Natl.Acad.Sci.（1980）77：5989-5992頁中描述了上皮細胞生長抑制因子的提純。Letansky在Biosci。Re.（1982）2：39-45頁中報告從牛胎盤中提取的肽類在腫瘤細胞中比在正常細胞中更加抑制腫瘤生長及胸苷的結(jié)合進DNA。Chen在Trends????Biochem.Sci.（1982）7：364-365頁中報告從腹液中分離得到了一種具有抑制腫瘤性質(zhì)的肽。Redding和Schally在Pro.Natl.Acad.Sci.（1982）79：7014-7018頁中報告了豬下丘腦純化肽的分離方法，對好幾個正常的及腫瘤細胞系，這些肽顯示出抗細胞有絲分裂的活性。Sonne等在Gann（1984）75：920-928頁中報告了用人巨噬細胞生產(chǎn)因子的方法，該因子可在離體中抑制某些腫瘤細胞的生長。Ransom等在Cancer????Re.（1985）45：851-862頁中報告了稱為白細胞調(diào)節(jié)素（Leukoregulin）的因子的分離，該因子抑制某些腫瘤細胞系的擴增，而且表現(xiàn)出與淋巴細胞毒素、干擾素和白細胞介素1和2有所不同。這些因子大部分尚未進行完整的特征描述，它們的一級結(jié)構(gòu)也不清楚。

Aggarwal等在J.Biol.Chem.（1984）259：686-691頁中純化了類淋巴母細胞系產(chǎn)生的人淋巴細胞毒素（LT）并描述了其特征，并對LT進行了序列測定（Aggarwal????et.al.，J.Biol.Chem.，1985，260：2334）。類淋巴細胞產(chǎn)生的具有免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制活性的γ干擾素（γ-IF）已經(jīng)克隆并進行了表達（Gray????et????al.，Nature，1982，295∶503-508）。腫瘤致死因子（TNF）是由巨噬細胞和某些白血病變細胞系所產(chǎn)生，它可抑制某些腫瘤的生長，該致死因子的特征已經(jīng)有過描述，而且，TNF的cDNA已經(jīng)克隆并在大腸桿菌（E.Coli）中得到了表達（Pennica????et????al.，Natu-re，1984，312∶724）。

本發(fā)明提供了一種新的肽因子及其具有生物活性的片段，該因子可從白細胞中得到。該因子可用于調(diào)節(jié)細胞生長，例如抑制腫瘤細胞的生長和刺激正常的成纖維細胞的生長，還可以調(diào)節(jié)免疫功能。該因子具有一個氨基酸序列，此序列與已知具有類似性質(zhì)的化合物的序列顯著不同。

圖1表示了Oncostatin????M的片段的氨基酸序列;