[其他]醚異腈及其放射性標記配合物

無效

• 申請號: 86108714
• 申請日: 1986-12-22
• 公開（公告）號: CN86108714A
• 公開（公告）日: 1987-08-19
• 發明（設計）人: 保羅·路易斯·伯格斯坦;維納亞卡姆·蘇布拉曼亞姆
• 申請（專利權）人: 納幕爾杜邦公司
• 主分類號: C07C119/02
• 分類號: C07C119/02;A61K49/02;A61K43/00
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英

本發明涉及新穎的醚取代異腈，即這些異腈的放射性標記配合物，和將異腈放射性標記配合物用于心肌攝象的方法。

Jones等人于1984年6月5日出版的美國第4，452，774號專利中，敘述了各種不同的放射性異腈配合物及其作為攝象劑的應用。Jones等人所敘述的配合物的通式是：

式中A是選自放射性同位素Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、W、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb和Ta的放射性核，例如，^99mTc、⁹⁹Tc、⁹⁹Ru、⁵¹Cr、⁵⁷Co、¹⁸⁸Re和¹⁹¹Os;

（CN）_XR是通過CN基的碳原子與放射性核鍵合的異腈一合配位體或異腈多合配位體;R是有機基;B和B′是從其他各自選自對于本技術領域專業人員是眾所周知的可生成異腈配合物的配位體，其中包括水、氯和溴基、以及包括一個或多個能與上述放射性核形成鍵的供電子原子;X和Y各自為由1至8的整數;Z和Z′各自為0或由1至7的整數;但是（XY）+Z+Z′必須小于或等于8;而n表示配合物的價數，此價數可等于0（電中性）、或正、負整數，而配合物的具體價數則取決于A的價態和R、B和B′的電荷數。如果此配合物準備用于體內藥物時，則任何所需要的相反離子的存在可由配合物上的電荷的需要來確定，但是，這些相反離子必須是藥物可接受的離子。

在上述通式中，R可以是脂肪族或芳香族的有機基，而且可取代上各種各樣的帶電荷的或不帶電荷的基。當上述有機基R上有帶電荷的取代基時，則所形成配合物上的電荷數是配位體（R、B、和B′）的電荷數和放射性核的電荷數的總和。可存在的芳香基R是苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、二苯基以及帶有取代基的芳香基，該取代芳香基上的取代基可包括象鹵基、例如，氯基、溴基、碘基或氟基;羥基、硝基、烷基、烷氧基等;可存在的脂肪基R是烷基、最好是含有1至20個碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基、2-乙基己基、十二烷基、十八烷基等。脂肪基上的取代基可包括與上述取代芳香基上相同的取代基。

Johes等人認為他們所敘述的配合物可用于觀測心血管、檢查血液灌注短缺的肺及其有關聯部位的血栓、研究肺功能、研究腎排泄和拍攝骨髓和肝膽管系統。

實際上，Jones等人推薦的簡單烴類異腈的锝配合物，例如，叔丁基異腈，已證明在人的肝和肺中的濃度稍高〔Holman等人，J.Nucl，Med.，25，1380（1984）〕。肺中放射性核過早的高濃度要求推遲心臟的拍攝，以便在拍取有用的心肌像之前使肺機能恢復正常。此外，肝內放射性核的濃度高，使檢查心肌尖部位的灌注短缺更加困難。顯然，需要有一種選擇性更高的心肌攝象的制劑。

本發明的目的是提供新穎的醚取代異腈及其診斷制劑（diagnostic????kits）、這些異腈的放射性標記配合物（最好是Tc99m）、和應用放射性配合物的診斷方法。雖然Jones等人在美國第4，452，774號專利公開的通式包括了本發明的放射性標記的、醚取代的異腈配合物，但是并未具體公開象本發明這樣的配合物，同時Jones等人也未設想過這些醚取代異腈所具有的令人注目的優越攝象特性。

更具體地來說，本發明的一個內容是提供一種通式Ⅰ的新穎醚取代異腈（及其制劑）：

式中：A是直鏈或支鏈烷基和R是直鏈或支鏈烷基，條件是A加R的碳原子總數等于4至6，另一個條件是當A加R的碳原子總數等于6時，與異腈基連接的第一個碳原子是季碳原子，再一個條件是A不是（CH₂）₃。

本發明的另一個內容是涉及這些通式為〔M（CN-A-O-R）₆〕的醚異腈的新穎放射性標記配合物，式中M是放射性核，最好是Tc99m。本發明的另一個內容是涉及這些放射性標記異腈配合物作為心肌攝象劑的應用。

將通式Ⅱ的一種烷氧基胺甲酰化生成相應的甲酰胺Ⅲ，然后將其脫水為異腈Ⅰ，即可容易地制備本發明的異腈。