[其他]抗抑郁藥諾米芬辛中間體硝基苯乙酮鹽酸鹽的合成

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86108706
• 申請(qǐng)日: 1986-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN1003013B
• 公開（公告）日: 1989-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏書理
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國家醫(yī)藥管理局天津藥物研究院
• 主分類號(hào): C07C97/10
• 分類號(hào): C07C97/10
• 代理公司: 天津市醫(yī)藥管理局專利代理事務(wù)所
• 代理人: 魏庭榕,程毓英

抗抑郁藥8-氨基-1，2，3，4-四氫-2-甲基-4-苯基異喹啉馬來酸鹽（諾米芬辛）中間體硝基苯乙酮鹽酸鹽的合成方法

本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域?yàn)橄趸揭彝ㄈQω-〔N-（2-硝基芐）-甲胺基〕-苯乙酮）鹽酸鹽（1）的合成。

原有報(bào)道合成方法〔（1）Brit.1，164，192;（2）KOnald：J.Pharm.Sci.50，866（1961）〕是鄰硝基溴（氯）芐與甲胺醇溶液反應(yīng)得到N-（2-硝基芐）-甲胺（簡稱甲胺物（Ⅱ））及副產(chǎn)物第三胺（Ⅲ）。然后在無水條件下，2克分子（Ⅱ）與1克分子的溴代苯乙酮縮合得（Ⅰ）和甲胺物溴氫酸鹽（Ⅳ）。（反應(yīng)方程式見后）

上述方法存有以下問題：

（1）甲胺化生成（Ⅱ）的同時(shí)生成副產(chǎn)物（Ⅲ），（Ⅱ）收率僅為26%，（Ⅲ）的存在使分離（Ⅱ）困難，操作復(fù)雜，并且需高真空蒸餾，得到的（Ⅱ）純度低。

（2）甲胺物與溴代苯乙酮縮合需無水操作，得到的（Ⅳ）回收應(yīng)用時(shí)需處理，損失大。

（3）縮合因產(chǎn)（Ⅳ）需2克分子甲胺物與1克分子溴代苯乙酮作用。

（4）鄰硝基溴（氯）芐和溴代苯乙酮刺激性大，不適于大生產(chǎn)。

本發(fā)明目的是尋找一個(gè)新的、好的、可供大生產(chǎn)的合成方法。

本發(fā)明要點(diǎn)是采用鄰硝基苯甲醛為原料與甲胺水溶液作用得相應(yīng)的席夫堿（Shiff堿）然后用鉀（鈉）硼氫選擇還原席夫堿的-CH＝N-鍵，而不還原其-NO〈`;;2`〉-，得甲胺物鹽酸鹽然后再與溴和苯乙酮在堿性水溶液中直接縮合得（1）。

反應(yīng)方程如下：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是：

（1）總收率高為63%，成本低，反應(yīng)條件緩和，周期短，操作簡便，污染小，利于工業(yè)生產(chǎn)。

（2）反應(yīng)得到的甲胺物鹽酸鹽純度高，分離容易，不需高真空蒸餾。

（3）縮合反應(yīng)不需無水操作。

（4）用溴和苯乙酮反應(yīng)液直接與甲胺物鹽酸鹽縮合，簡化操作又解決分離溴代苯乙酮的刺激性同＊。

實(shí)施實(shí)例如下：

（1）席夫堿的制備

將鄰硝基苯甲醛22.7克，苯90毫升加入250毫升的四口瓶中，冰冷卻在0～15℃時(shí)加入甲胺水溶液〔25-28%（W/V）〕30毫升，加畢保溫反應(yīng)3小時(shí)。然后加熱升溫到35-40℃反應(yīng)1-3小時(shí)。分出苯層，水層用苯提取，合并苯層，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收苯得席夫堿粗品23.5g。

（2）甲胺物鹽酸鹽的制備

將上述席夫堿粗品，甲醇225毫升加于500毫升四口瓶中，加熱至30-55℃，分次加入鉀硼氫9.6克，加畢升溫至40-50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后回流10分鐘。減壓回收甲醇，加入5%氫氧化鈉堿化，用氯仿提取，水洗，無水硫酸鈉干燥。回收氯仿，將殘留物溶解，加入鹽酸-無水乙醇成鹽，成品重23.1克，收率76.2%，m·p180-183℃。

（3）硝基酮鹽酸鹽的制備

將苯乙酮14.5克，水15毫升，加入到250毫升的四口瓶中，稍熱攪拌，滴加溴19.8克慢慢升溫至55℃待溴色消失，冷卻至室溫以下加入100毫升甲苯，10%碳酸鈉液100毫升。在攪拌下分次加入20.5克甲胺物鹽酸鹽，加畢升溫25-35℃反應(yīng)4小時(shí)，分出甲苯層，水洗，干燥，用鹽酸-乙醇酸化成鹽，得成品22.8克，收率86%，m·P·160-8℃（無水醇）

原有報(bào)道合成方法的反應(yīng)方程式：