[其他]新穎的16，17-縮醛取代的孕甾烷21-酸衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86108634
• 申請(qǐng)日: 1986-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86108634A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 保羅·哈坎·安德森;珀·圖爾·安德森;本特·英杰馬·阿克塞爾森;拉爾夫·倫納特·布拉特桑德;布羅爾·阿恩·塔倫;簡(jiǎn)·威廉·特羅法斯特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 得拉科公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J5/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J5/00;A61K31/57
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼,周順之

本發(fā)明涉及到新穎的藥物活性化合物及其它們的制備方法。本發(fā)明還涉及到含上述化合物的藥物組合物以及用這類(lèi)化合物治療炎性、過(guò)敏或皮膚病的方法。

本發(fā)明的目的在于提供一種糖皮質(zhì)激素甾族化合物，其具有在應(yīng)用部位高抗炎能力和低的糖皮質(zhì)激素全身能力。

糖皮質(zhì)激素甾族化合物GCS是用于緩解氣喘和鼻炎的最有效的藥。一般認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素甾族化合物是通過(guò)其在氣道和肺組織內(nèi)的抗炎和抗過(guò)敏作用而發(fā)揮治療效能的。然而，長(zhǎng)期口服這種化合物，會(huì)在肺外產(chǎn)生副作用，因此其應(yīng)用受到很大的限制。目前，只有少數(shù)患有氣喘和鼻炎的病人接受這種口服上述化合物的治療。通過(guò)吸入氣霧劑來(lái)提供糖皮質(zhì)激素化合物，可達(dá)到較高的安全性。然而，目前在臨床上廣泛使用的靠有效吸入使用的糖皮質(zhì)激素化合物-二丙酸氯米松、17α21-二丙酸鹽和丁地去炎松-其安全系數(shù)仍然很低，為了防止在全身循環(huán)中產(chǎn)生兩種不希望發(fā)生的作用，已有這類(lèi)化合物的最高推薦劑量的報(bào)道（C.G.LOfdahl，T.Mell-strand和N.Svedmyr，歐洲呼吸分布雜志，增補(bǔ)136，65（1984），69：S.A.Johansson，K.-E.Anolersson，RBrattsand，E.Gruvstad和P.Hedner，歐洲臨床藥物學(xué)雜志22（1982），523：Loogood，J.C.Baskerville，B.Jennings，N.M.Lefcoe和S.-A.Johansson.過(guò)敏臨床免疫學(xué)雜志70（1982，288）。上述現(xiàn)象可能與這一因素有關(guān)，即：這類(lèi)化合物被吸收后，其血藥濃度半哀期大于或等于2小時(shí)，并且化合物主要在肝臟失去活性（R.Pauwls和M.vander????Straeten，歐洲呼吸分布雜志122，63（1982），8：A.Ryrefeld，P.Anderson，S.Edsbacker，M.Tonnesson，D.Davies和R.Pauwels，歐洲呼吸分布雜志、增補(bǔ)122，63（1982），86。由于種原因，在一個(gè)模擬系統(tǒng)中，budsonide對(duì)于氣道內(nèi)的應(yīng)用顯示了較低的選擇性（R.Brattsand，L.Kallstom.U.Johansson及M.Dahlback著《糖皮質(zhì)激素甾族化合物炎癥和支氣管反應(yīng)過(guò)度》，編者J.C.Hogg，R.Elliel-Micallet，R.Brattsand，Excerpta????Medica1985，Amsterdam，pp150-153）。近來(lái)，有人以實(shí)驗(yàn)方式描述了其他化學(xué)結(jié)構(gòu)（如氟皮質(zhì)激素丁酯）的糖皮質(zhì)激素甾族化合物（J.-F.Kapp，H.Koch，M.Topert，H.J.Kessler和E.Gerhards.Arzneim-Forsch.27（1977）2230）。這些化合物具有在肝外通過(guò)水解生物轉(zhuǎn)換而被失活的能力，但根據(jù)Mutzel所做的研究（Arzeim.-Forsch.27（1977），2191），氟皮質(zhì)激素丁酯的血藥濃度半哀期時(shí)間同丁地去炎松的半哀期時(shí)間一樣長(zhǎng)。由于本身效力較低，氟皮質(zhì)激素丁酯的使用劑量必須要比budesonide或BDP的使用劑量高得多（P.S.Burge，J.Efthimion，M.Turey-Warwich和P.T.J.Nelmes，臨床過(guò)敏學(xué)12（1982）523）。

本發(fā)明的目的在于介紹一種通過(guò)吸入使用的新穎糖皮質(zhì)激素甾族化合物。這類(lèi)化合物的特點(diǎn)是其在氣道內(nèi)應(yīng)用部位的抗炎和過(guò)敏效力較高，特別是顯著改善了效力和激發(fā)治療部位外糖皮激素作的活性之間的聯(lián)系。

本發(fā)明是基于這樣的研究：孕甾烷酸酯在應(yīng)用部位具有較高的抗炎和抗過(guò)敏效力，而其糖皮質(zhì)激素的全身效力較低。本發(fā)明的化合物可用來(lái)治療和控制呼吸道、皮膚、關(guān)節(jié)或腸內(nèi)的炎性、過(guò)敏或免疫疾病。

本發(fā)明的化合物特征為以下面結(jié)構(gòu)式或其立體異構(gòu)體成分

其中式R₁選自于一個(gè)具有1至4個(gè)碳原子的直烴鏈或支烴鏈。

特別佳的R₁取代基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和仲于基。

存在于具有上述結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的甾族化合物的混合物單個(gè)立體異構(gòu)體成分，可用下面的方式說(shuō)明：

最佳的差向立體異構(gòu)體為22R-異構(gòu)體。

制備方法

A.在氰化物離子和一種式為R₁-OH的醇存在下，氧化下式的醛

或其水合物或半縮醛，這里R₁含義同上。

按這種方法進(jìn)行的反應(yīng)過(guò)程以及制備式（Ⅱ）化合物的順序步驟，如下所述。