[其他]5-脂肪氧合酶途徑的抑制

無效

• 申請號: 86108538
• 申請日: 1986-12-12
• 公開（公告）號: CN86108538A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發明（設計）人: 保羅·埃利奧特·本德;約翰·杰拉爾德·格利森;唐·埃德加·格里斯沃
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D513/04;A61K31/415;//;23300)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,曹恒興

1、一種制備式(ⅠB)化合物的方法。

式中：

A為CH₂或CH₂CH₂；

B及C獨立為H，甲基，乙基或偕二甲基中選出；

當A為CH₂CH₂時，B為任一或二碳原子上之取代基。

Ⅰ.當X為CH₂或S(O)_m及n為0，1，或2時，R^a或R^b中一者必須選自：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，一取代苯基其中該取代基系選自：C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基烷基)，氰基，2，2，2-三鹵乙氧基，C_1-3烷酰基氨基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)，丙-2-烯-1-氧基，氨基或羥基；或二取代苯基，其中所述，取代基獨立選自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亞甲二氧基；且R^aR^b中另一者系選自：

(1)吡啶基；

(2)苯基；

(3)一取代之苯基，其中該取代基系選自：C_1-3烷氧基，鹵基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三鹵乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷氨基，氰或N-(氮雜環C_5-6烷基)；

(4)二取代苯基，其中所述取代基獨立選自C烷基或C烷氧基或二取代基共同形成亞甲二氨基；或者

(5)3，4，5-三甲氧基苯基；

倘若：

(a)當x為CH₂及R^a或R^b為4-氟苯基時，另一者必須選自：吡啶基或在4-位取代有C_1-3烷氧基，鹵基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三鹵乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基之苯基；

(b)當X為CH₂或S時，R^a及R^b二者不能在2，3，5或6位取代有C_1-3烷氧基；C_1-3二烷基氨基；或N-(氮雜環C_5-6烷基)之苯基，

(c)當X為S(O)_m時R^a或R^b中只有一者為C_1-3烷基氨基苯基，4-(丙-2-烯-1-氧)苯基，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基，或3，4-亞甲二氧基苯基；

(d)當X為S(O)_m時R^a或R^b中僅有一者為C_1-3二烷基氨基苯基除非二者皆為二乙氨基苯基；

(e)當R^a或R^b中任一者為二取代苯基時，另一者必須為4-吡啶基；

(f)當R^a或R^b中任一者為氰基苯基時另一者必須為氰基苯基或4-吡啶基；

(g)當X為S(O)_m及R^a或R^b中一者為在2，3，5或6位取代有C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-(氮雜環C_5-6烷基)之苯基時，另一者必須為4-吡啶基；

(h)當X為S(O)_m及R^a或-R^b中一者為4-吡啶基時，另一者必須不是4-甲氧基苯基，4-氰苯基，4-甲硫基苯基；

(i)當R^a或-R^b中一者為4-羥基苯基時，另一者必須為吡啶基，鹵基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-(氮雜環C_5-6烷基)；

(j)當X為CH₂時，R^a與R^b二者可為氨基-取代之苯基；或

Ⅱ.當X為CH₂及R^a或R^b中一者為吡啶基時，另一者選自：

(a)一取代苯基，其中所述取代基系選自：鹵基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷基亞磺醇基，C_1-3烷基磺硫基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，N-(氮雜環C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵-乙氧基；

(b)二取代之苯基其中所述取代基為相同且系選自：鹵基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，2，2，2-三鹵乙氧基，丙-2-烯-1-烯-1-氧基或羥基，或者二取代基共同形成亞甲二氧基；或

(c)二取代苯基其中所述取代基并不相同且獨立選自：囟基，C_1-3烷胺基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-(氮雜環C_5-6烷基)；或

(d)二取代苯基其中所述取代基中一者必須為C_1-3烷氧基，羥基，2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基獨立選自：鹵基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基，或N(氮雜環C_5-6烷基)；倘若：

(1)當R^a為2-或3-吡啶基及R^b為一取代苯基時，該取代基不選自：溴，碘，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亞磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基；

(2)當R^a為2-或3-吡啶基及R^b為二取代苯基時，二取代基皆不選自：溴，碘，氨基，羥基，硝基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)；

(3)當R^b為2-，3-或4-吡啶基及R^a為一取代苯基時，該取代基不選自：溴，碘，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亞磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基；及

(4)當R^b為2-，3-或4-吡啶基及R^b為二取代苯基，該取代基二者皆不選自：溴，碘，氨基，羥基，硝基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)；或其藥物上可接受鹽；

A.當需要制備R^a為4-吡啶基，R^b非為吡啶基及X為CH₂之式(ⅠB)化合物時，方法包括含如下結構式所代表之式(E)化合物：

式中：

A為CH₂或CH₂CH₂；

B及C獨立為H，甲基，乙基，或偕二甲基中選出

當A為CH₂CH₂時，B為一或二碳原子上之取代基；

Y⁴選自：

(a)吡啶基；

(b)一取代苯基，其中所述取代基系選自：鹵基，C_1-3烷氧基，氨基，羥基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷酰基氨基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-(氮雜環C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；

(c)二取代苯基，其中所述取代基為相同且系選自：鹵基，C烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，2，2，2-三鹵乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，羥基，或二取代基共同形成亞甲二氧基；

(d)二取代苯基，其中所述取代基并非相同且獨立選自：囟基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，硝基，C_1-3烷酰基氨基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)；或

(e)二取代苯基其中所述取代基中一者必須為C_1-3烷氧基，羥基，2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基獨立選自：鹵基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-(氮雜環C_5-6烷基)；規定當A為CH₂CH₂，B及C為H時，Y非為2，4-二甲氧基苯基或4-氨基苯基；]或其藥物上可接受的鹽，

與吡啶及酰基鹵或鹵酰酯反應，得由如下結構式所代表之式(F)化合物：

[式中：

A為CH₂或CH₂CH₂；

B及C獨立選自H，甲基，乙基，或偕二甲基；

當A為CH₂CH₂時，B為任一或二原子之取代基；

Y¹系選自：

(a)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系選自：鹵基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，(C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-(氮雜環C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基，或2，2，2-三鹵乙氧基；

(b)二取代苯基，其中所述取代基為相同且系選自：鹵基，C_1-3烷氧基，C_1-3二烷基氨基N-(氮雜環C_5-6烷基)，2，2，2-三鹵乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基；或二取代基共同形成亞甲二氧基；

(c)二取代苯基，其中所述取代基非同且獨立選自：鹵基，硝基，C_1-3二烷基氨基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，或N-(氮雜環C_5-6烷基)；或

(d)二取代苯基，其中所述取代基中一者必須為C_1-3烷氧基，羥基，2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，另一取代基獨立選自：鹵基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基或N-(氮雜環C_5-6烷基)；及Z為C_1-8烷酰基，C_1-8烷氧羰基，苯甲酰基，苯氧基羰基，苯基乙酰基或芐氧羰基；]接著經由將式(F)化合物脫酰基化/氧化而得式(ⅠB)化合物；以及

B.當需要求制備X為S，R^a及R^b非為取代有保護之羥基及保護之氨基及烷基氨基之苯基之式(ⅠB)化合物時，該方法包含式(Ⅸ)化合物

[式中R⁹及R¹⁰分別具有如同R^a及R^b之定義為，非為取代有羥基，氨基，烷基氨基之苯基]，與C_1-3二鹵基烷在堿存在下反應，其后可任意選擇地藉常規技術分離出式(ⅠB)的任何異構物；以及

C.當需要制備式(ⅠB)化合物[式中X為S及R^a與R^b非為吡啶基或取代有羥基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基之苯基]時，該方法包含對應取代之2-氨基-3，4-二氫噻唑[式中A為CH₂可任意選擇地取代有如同式(ⅠB)所定義之B及C]或2-氨基-3，4-二氫噻嗪[式中A為CH₂CH₂，可任意選擇地取代有如同式(ⅠB)所定義之B及C]，

與具有如下結構式之式(Ⅺ)化合物反應：

[式中halo為鹵基，及R¹¹與R¹²定義如同R^a及R^b，非為吡啶基或取代有羥基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基之苯基]而得其中X為S之式(ⅠB)化合物；以及

D.當需要制備式(ⅠB)，(K)或(E)之羥基化合物時，該方法包含脫甲基化式(E)，(I)，(K)，或(V)之甲氧基苯基化合物[其中式(E)定義如上，式(Ⅰ)由如下結構式代表：

式中：

A為CH₂或-CH₂CH₂；

B及C獨立為H，甲基，乙基或偕-二甲基中選出；

當A為CH₂CH₂時，B為任一或二碳原子上之取代基；

X為CH₂或S(O)_n及n為0，1，或2；

R²及R³獨立選自：

(a)吡啶基

(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系選自：C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，氰基，2，2，2-三鹵乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，N-(C_1-3烷基)，-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷酰基氨基，氨基，羥基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，鹵基，CF₃，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基亞磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基，

(c)二取代苯基，其中所述取代基獨立選自：C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，羥基，硝基，氨基，鹵基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，2，2，2-三鹵乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，或二取代基共同形成亞甲二氧基；或

(d)3，4，5-三甲氧苯基；

倘若：

(1)當R³為氰基苯基時，R²必須為氰基苯基或4-吡啶基；或其藥物上可接受鹽；

式(K)由如下結構式代表之：

式中：

X³為CH₂S；

A為CH₂或CH₂CH₂；

B及C獨立為H，甲基，乙基或偕二甲基中選出；

當A為CH₂CH₂時，B為任一或二碳原子上之取代基；

R⁵系選自：

(a)一取代苯基，其中所述取代基系選自：C_1-3烷酰基氨基，N-(C_1-3烷基)，(C_1-3烷酰基氨基)，氨基，羥基，氰基，C_1-3二烷基氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，鹵基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，CF₃，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；

(b)二取代苯基其中所述取代基獨立選自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亞甲二氧基；或

(c)3，4，5-三甲氧基苯基；

倘若：

(ⅰ)當A為CH₂，B及C為H，及X³為S時，R⁵不是2-，3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-羥基苯基，4-甲基苯基，4-丁基苯基，4-氯苯基或4-溴苯基；及

(ⅱ)當A為CH₂CH₂，B及C為H，及X³為S時，R⁵不是4-溴苯基，4-氯苯基或4-甲基苯基；

或其藥物上可接受的鹽；

及式(Ⅴ)可由如下結構式表示

式中A，B，C及X³定義如同定(K)及X¹與式(K)之R⁵相同；]

系使用HBr于乙酸或BBr₃于亞甲基氯脫甲基化而得式(ⅠB)，(K)，(E)，或(Ⅴ)之對應羥基化合物；以及

E.該方法包含0-烷基化如上定義之式(Ⅰ)，(K)，(E)，或(Ⅴ)之羥基化合物[當X為CH₂及A為CH₂時，(Ⅰ)之R²及R³中至少一者，(K)之R⁵，(E)之Y⁴或(Ⅴ)之X¹為羥基苯基；或當X為S或CH₂及A為CH₂CH₂時則(Ⅰ)之R²及R³中僅有一者，(K)之R⁵，(E)之Y⁴，或(Ⅴ)之X¹為羥基苯基]而獲得式(ⅠB)，(K)，(E)或(Ⅴ)對應之2，2，2-三囟乙氧基苯基或丙-2-烯-1-氧基苯基取代之化合物；以及

F.該方法包含酰基化式(X)，(ⅠB)，(K)，或(Ⅰ)之氨基苯基或C_1-3烷基氨基)苯基化合物[其中式(Ⅹ)具有如下結構式

式中R⁷及R⁸分別與R^a及R^b相同，而式(ⅠB)，式(K)及式(Ⅰ)各別定義如前文，及X為CH或S，A為CHCH及式(Ⅹ)之R及R⁸，式(K)之R⁵，式(Ⅰ)之R²及R³非吡啶基；或者，當X為S時，A為CH₂及R⁷，R⁸，R⁵，R²，及R³為吡啶基；或者當X為CH₂時，A為CH₂及R⁷或R⁸中一者，或R⁵，R²或R³為吡啶基]，系使用對應取代之酰基鹵或酐于吡啶酰基化而得對應之式(ⅠB)或(K)之(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物或對應之N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物；以及

G.該方法包含使用烷基化主看堿之存在下烷基化定義如前文之式(Ⅰ)，(K)或(E)之(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物而獲得對應之式(ⅠB)，(K)或(E)之N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物，以及

H.該方法包含水解式(Ⅰ)，(K)，或(E)(定義如前文)或由如下結構式所代表之式(G)之(C_1-3烷酰氨基)苯基或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物：

式中：

A為CH₂或CH₂CH₂；

B及C獨立為H，甲基，乙基，或偕二甲基中選出；

當A為CH₂CH₂時，B為任一或二碳原子上之取代基；

Y⁵系選自：

(a)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系選自：氟，氯，C_1-3烷氧基，C_1-4烷基，C_1-3二烷氨基，CF₃，C_1-3烷氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三鹵乙氧基；

(b)二取代苯基，其中所述取代基為相同且系選自：氟，氯，C_1-3烷氧基，C_1-3二烷氨基，N-(氮雜環C_5-6烷基)2，2，2-三鹵乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亞甲二氧基；

(c)二取代苯基，其中所述取代基并非相同且獨立選自：氟，氯，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，或N-(氮雜環C_5-6烷基)；或者

(d)二取代苯基，其中所述取代基中至少一者必須為C_1-3烷氧基，2，2，2-三鹵乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基獨立選自：氟氯，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，或N-(氮雜環C_5-6烷基)；或其藥物上可接受的鹽。而獲得對應之式(ⅠB)，(K)，(E)或(G)之氨基苯基或(C_1-3烷氨基)苯基化合物；以及

I.當需要制備式(ⅠB)化合物[式中X為S(O)_n及n為1或2，A為CH₂CH₂及R^a或R^b中一者為吡啶基]時，該方法包含使用有機過酸氧化X為S之對應化合物，或其保護之衍生物1，然后視需要而脫去保護；以及

J.該方法包含使用間氯過苯甲酸氧化式(ⅠB)化合物[當C為CH₂時，或當X為S及R^a或R^b中一者為吡啶基時，或當A為CH₂CH₂及X為CH₂或S時，其中如上各例中R^a與R^b中一者或二者為C_1-3烷硫基]，而在當X為CH₂時，獲得對應之式(ⅠB)C_1-3烷基亞磺酰基，C_1-3烷基磺酰基化合物；或者另外當X為S時而獲得對應之式(ⅠB)亞砜或砜衍生物；以及

K.該方法包含使用氫氯于鈀催化劑上還原如前定義之式(E)或(Ⅰ)化合物，[當X為CH₂時其中式(E)之Y⁴，或式(Ⅰ)之R²與R³中一者或二者為硝基苯基]，而獲得對應之式(ⅠB)或(E)之氨基苯基化合物；以及

L.該方法包含使用二囟丁烷或二囟戊烷(視何者為適宜)在堿存在之下環烷基化如前定義之式(Ⅰ)，(K)或(E)化合物[式(Ⅰ)之R²與R³中一者或二者，式(K)之R⁵，或式(E)之Y⁴為氨基苯基]而獲得對應之式(ⅠB)，(K)或(E)之N-(氮雜環C_5-6烷基)苯基化合物；以及

M.當需要制備定義如前文之式(ⅠB)及(K)化合物，[其中式(ⅠB)之R^a及R^b及其中式(K)之R⁵各自為(C_1-3烷基氨基)苯基]時，該方法包含使用硼烷或硼烷二甲亞砜配合物在四氫呋喃中還原對應之C_1-3烷酰氨基化合物而獲得合意之式(ⅠB)及(K)化合物；以及

N.當需要制備定義如前文之式(ⅠB)及(K)化合物[其中式(ⅠB)之R^a及R^b及式(K)之R⁵為(C_1-3烷氨基)苯基]時，該方法包含使用硼烷或硼烷二甲亞砜配合物在四氫呋喃中還原N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)化合物而獲得合意之式(ⅠB)或(K)化合物；以及

O.當需要制備式(ⅠB)化合物[式中R^a或R^b中至少一者為吡啶基，X為S(O)_n，及n為2]時，該方法包含使用2/3當量高錳酸鉀水溶液氧化一當量其中X為S(O)_n，及n為1之對應式(ⅠB)化合物之酸鹽，接著使用二氧化硫溶解所形成之二氧化錳；

P.當需要制備式(ⅠB)化合物[式中R^a及R^b各自為4-吡啶基，X為S(O)_n，n為0]時，該方法包含

(ⅰ)1，2-雙，-(4-吡啶基)-2-羥基-乙烷-1-酮與硫脲反應而得式(Ⅸ)之4，5-雙-(4-吡啶基)-2-氫硫基咪唑；

(ⅱ)4，5-雙-(4-吡啶基)-2-氫硫基咪唑與1-溴-2-氯乙烷及碳酸鉀反應而得5，6-雙-(4-吡啶基)-2，3-二氫咪唑并-[2，1-b]噻唑；以及

Q.該方法包含：

(ⅰ)式(G)化合物與C_1-5烷基鋰試劑經由鋰-囟素交換而獲得對應之鋰試劑；

(ⅱ)將過量囟化鎂醚酸鹽加入鋰試劑內而經由轉移金屬化獲得對應之格利雅試劑；

(ⅲ)將格利雅試劑加入N-酰基吡啶鹽中而獲得對應之式(F)化合物；

(ⅳ)將式(F)化合物脫酰基化/氧化而獲得對應之式(ⅠB)化合物；

然后可任意選擇地將一種式(ⅠB)化合物轉成另一種式(ⅠB)化合物