[其他]制備新的2，2′-聯-1H-咪唑類的方法

無效

• 申請號: 86108027
• 申請日: 1986-11-25
• 公開（公告）號: CN86108027A
• 公開（公告）日: 1987-10-07
• 發明（設計）人: 馬修斯·多納德·P;麥克卡希·詹姆斯·R;威森·杰弗里·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D233/90
• 分類號: C07D233/90;//;23356)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

本發明涉及2，2′-聯-1H-咪唑類，它們的制備方法以及用作化療劑的方法。

準確地說，本發明涉及新的2，2′-聯-1H-咪唑類衍生物，它們的制備方法和用于制備的中間體，它們降低高血壓和增加心臟收縮力的藥理作用的能力以及它們作為化療劑用于治療心機能不全和高血壓的用途。

更準確地說，本發明涉及通式Ⅰ的2，2′-聯-1H-咪唑類和其互變異構體，和其藥用鹽

式中，

X為氰基;

Yn為氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CF₃、2-、3-或4-吡啶基、COOR¹、CONH₂、-S（O）mR¹、苯基和Rn-取代的苯基，而R為氫，C_1-6烷基、鹵素、硝基、氨基、C_1-6烷氧基、CF₃、-S（O）mR¹;R¹為氫或C_1-6烷基;m為零，1或2，n為1或2，

A為氫或C_1-6烷基;

B為氫或甲基、乙基、乙烯基、苯基或芐基、其條件是A或B中至少之一為氫（注意：當A和/或B不是氫時，則取代基X和/或Y分別處于4或4′位置，否則，取代基分別處于4（5）或4′〔5〕〕。

式Ⅰ化合物的取代基X、Y、A、B、R和R¹，C_1-6烷基的實例最好為甲基或乙基，但也包括具有多至6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的形式如丙基、異丙基、正-、異-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、環丙基等，C_1-6烷氧基包含相應的C_1-6烷基的醚;鹵素最好為氯或溴;最好n為1且m為零（即-SR¹）。R取代的苯基最好為單取代的（在鄰-、間-或對-位），但也包括二取代的（即2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位）或三取代的（即2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-或3，4，5-位）。當A或B之一為氫時，A為氫是優選的。

通式Ⅰ的化合物可用數種合成方法制備，其利用的方法步驟類似于已知的工藝過程。本發明的大多數化合物常用的合成法是利用N-取代保護的咪唑作為原料。優選化合物的優選合成法采用不常用的方法。

制備本發明化合物的優選常用途徑由下列反應流程A說明：

式中X¹為氫、氰基或可轉化成氰基的基團（例如CONH₂、COOH等），Y¹為氫、烷基、CF₃、吡啶基、苯基、R-取代的苯基、COOR或CONH₂，Pg代表除H以外的保護基團、或任何對B定義的基團，該基團在聯咪唑形成后易于消除。

實質上，反應流程A開始時是將N-保護-X¹-取代的咪唑（Ⅱ）與氯化氰反應就地生成中間體咪唑鎓離子，該離子在適宜的溶劑中（例如二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃等）用堿（例如三乙胺、金屬碳酸鹽、二異丙胺等）處理生成可離析的氰基衍生物（Ⅲ）。借助于Pinner反應（即用HCl氣體，用或不用氯仿作為溶劑，處理Ⅱ的醇溶液），可將氰基衍生物（Ⅲ）轉化成它們相應的亞氨酸酯類。另外，可將氰基衍生物（Ⅲ）與Y¹-取代的亞乙基二胺在硫的存在下通過加熱反應物（80°-150℃）生成咪唑啉咪唑（Ⅴ），通過引入4，5-雙鍵，最好使用二氧化錳作為氧化劑，可將該化合物轉化成所需的聯咪唑（Ⅵ）。

通過與Y¹-取代的亞乙基二胺（Ⅲa）反應，也可將亞氨酸酯（Ⅳ）轉化成相應的咪唑啉咪唑，通過引入4，5-雙鍵，將反應產物類似地轉化成N-保護的聯咪唑（Ⅵ）。另外，用鹽酸處理Y¹-取代的氨基乙醛縮二甲醇（ⅢG），可將亞氨酸酯類直接轉化為N-保護的聯咪唑。接著這些反應，用該領域中皆知的標準方法，可去除N-保護基團。

另外，根據反應流程B所描述的反應流程，本發明的化合物也可由聯-咪唑（Ⅶ）制備。

反應流程B

式中A為Cl或Br，A′為H、Cl或Br;

B為H或CHO，B′為CHO;

D為H或-CH＝NOH，G為H或CN;