[其他]抗高血壓復(fù)合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86107991
• 申請日: 1986-12-01
• 公開（公告）號: CN86107991A
• 公開（公告）日: 1987-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 伯恩沃德·加特霍夫;斯坦尼斯拉夫·卡茲達(dá);安德烈亞斯·諾爾;馬塞爾·杰羅爾德;弗里多林·赫夫蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 拜爾公司;霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;C07D211/90;C07D487/04;//;3144)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發(fā)明與藥用復(fù)合產(chǎn)品有關(guān)，該類復(fù)合產(chǎn)品適用于治療高血壓并含有某種雙氫吡啶及噠嗪并二氮雜。

所述的雙氫吡啶類物質(zhì)是已知的鈣拮抗劑。特別是它們具有顯著的抗高血壓作用并可用于治療各種程度的高血壓（對照DE-OS（德國公開說明書）2，117，571）。

這些噠嗪并二氮雜是已知的腎上腺皮質(zhì)提取物（ACE）的抑制劑，因而適于高血壓的治療;它們產(chǎn)生降壓作用而不增加心率（對照DE-OS（德國公開說明書）3，317，290）。

同時使用降壓藥雙氫吡啶3-甲基5-乙基2，6-二甲基-4-（3-硝苯基）-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯（下稱尼群地平nitrendipine）和ACE抑制劑卡托利（CaptopriL）以降低高血壓已有報道（JournaL????of????Cardio????vascular????Pharmacology，7卷，88到91頁，1985）。所報道的實(shí)驗(yàn)表明用尼群地平與卡托利治療的患者，只要同時服用兩種有效成份就比單獨(dú)使用尼群地平或卡托利為佳，在實(shí)驗(yàn)中使用兩個成份的單獨(dú)治療時的劑量。

需要提供一種復(fù)合藥物，經(jīng)給藥它可降低血壓同時不增加心率，并且其中各成份的劑量可明顯減少，而且在單獨(dú)使用每種成份所需劑量進(jìn)行治療時產(chǎn)生的不希望有的副作用能得到抑制。

在本發(fā)明方案中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行雙氫吡啶與噠嗪并二氮雜復(fù)合使用，其降壓特性不是兩種成份作用的簡單相加，奇異的是效應(yīng)加強(qiáng)，這意味著兩種單獨(dú)成份的有效劑量可明顯減少。甚至超出預(yù)料，其作用時間同時也會延長。

根據(jù)本發(fā)明的抗高血壓復(fù)合物有以下優(yōu)點(diǎn)：

a）所用有效成份的量顯著減少;

b）不希望有的副作用被除去或者大為減少;

c）心率不受影響或者其影響只是心率輕度減慢;

d）作用時間延長，以及

e）作用過程均勻。

因之本發(fā)明涉及治療高血壓的新的復(fù)合藥物產(chǎn)品，其中含有通式Ⅰ的雙氫吡啶和通式Ⅱ的噠嗪并二氮雜。

其中

X代表一種或兩種相同的或不同的下述取代基：硝基、氯及三氟甲基、或與苯環(huán)一起代表基團(tuán)，

R¹代表1到4個碳原子的烷基，它可以隨意地被1到4個碳原子的烷氧基取代，

R²代表1到12個碳原子的烷基，它可以隨意地為1到3個碳原子的烷氧基、氟或N-甲基-N-芐氨基取代，

R³代表1到4個碳原子的烷基、氰基或羥甲基，

其中

R⁴代表芳烷基，

R⁵代表氫或1到8個碳原子的烷基，

R⁶代表氫或1到8個碳原子的烷基，

R⁷和R⁸代表氫或共同代表氧，

有效成份可以其游離堿或者水合物形式存在，也可以其藥物上可用的鹽類形式存在。

芳烷基中的芳香基是苯基，它可由下列基團(tuán)一元或多元取代;鹵基（即氟、氯、溴或碘），1到8個碳原子的烷基、1到8個碳的烷氧基、三氟甲基、苯基等。芳烷基中的烷基具有1到8個碳原子。芳烷基的實(shí)例有：苯甲基、4-氯苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、3-（4-氯苯基）丙基、3-（4-甲氧苯基）丙基、4-苯丁基等。

雙氫吡啶和噠嗪并二氮雜的重量比，按游離堿計算，約以10∶1到1∶10為有利，8∶1到1∶8則更為可取。

按重量比，雙氫吡啶占1-6份而噠嗪并二氮雜占1-4份是最好的。以復(fù)合形式給藥時每日劑量為5到20毫克的雙氫吡啶和1到5毫克的噠嗪并二氮雜為宜。一般說來，雙氫吡啶及噠嗪并二氮雜的每日服用總量不應(yīng)超過25毫克，如用水合物或者藥劑上可用的鹽類形式，則上述值應(yīng)相應(yīng)地改變。

因之本發(fā)明涉及

- 一種雙氫吡啶和一種噠嗪并二氮雜的復(fù)合物，

- 含有一種雙氫吡啶及一種噠嗪并二氮雜的藥物配方，

- 一種藥物配方的制備，其特征在于將一種雙氫吡啶和一種噠嗪并二氮雜的混合物制成蓋倫式制劑，

一種雙氫吡啶和一種噠嗪并二氮雜復(fù)合物或含有一種雙氫吡啶及一種噠嗪并二氮雜的藥物制劑用于對抗或預(yù)防疾病，具體地說循環(huán)系統(tǒng)的病，尤其是對抗或預(yù)防高血壓及其繼發(fā)性疾患的用途，用后不增加心率。

特別適用的雙氫吡啶類物質(zhì)是式Ⅰ所代表的那些，式中：

X代表硝基或三氟甲基基團(tuán)或是兩個氯，或者與苯環(huán)一起代表

R¹代表1到4個碳原子的烷基，它可隨意為甲氧基取代，