[其他]頭孢氨呋肟的酯類

無效

• 申請號: 86107927
• 申請日: 1986-11-20
• 公開（公告）號: CN86107927A
• 公開（公告）日: 1987-07-08
• 發明（設計）人: 約翰·艾倫·韋伯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D501/26
• 分類號: C07D501/26;A61K31/545
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,曹恒興

本發明涉及可口服的頭孢氨呋肟的酯類。

在努力控制日益提高的保健護理價格中，住院病人比往更早提前出院，這種過早出院的傾向使患者蒙受疾病感染之痛苦。當他們住院治療時，對于疾病感染患者甚感滿意的治療方法是用廣譜抗菌素以不經腸道的形式處理，并且不考慮連續用口服型的同樣的抗菌素，本發明的這個化合物為利于這樣的治療過程。該化合物是不經腸道的廣譜頭孢菌素抗菌素一頭孢氨呋肟的酯類。這些特定的酯類是生物有效的口服型的頭孢氨呋肟。因此，本發明的化合物提供一種可能性，一旦專利被駁回，可以繼續用口服型頭孢氨呋肟化合物的醫院治療方法。

根據本發明提供的dixo-lenone酯類，

其化學式如下：

式中R₁是C₁至C₆烷基或苯基。

上述化學式中肟基醚官能團最好用“Z”構型。此外，上述化學式包括相同的水合物和溶劑化物，化學式中術語“C至C烷基”表示一組如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、N-戊基、3-甲基丁基、異戊基、正己基、3-甲基戊基、3，3-二甲基丁基等等。當化學式1中R₁是C₁至C₆烷基，特別是R₁為甲基時，產生最好的dioxolenone酯類。

化學式1的化合物可由酯化頭孢氨呋肟（化學式2）與化學式3的dioxolenone鹵化物而合成。

化學式2如下：

（式學式2中R₂是氫或陽離子如鈉、鉀或鋰離子）。化學式如下：

式中R如上所定義，X是氯基、溴基或碘代。在基本上無水非質子有機傳遞溶劑如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中進行酯化反應。二甲基乙酰胺是最好的溶劑。化學式2和3的化合物以近似等摩爾量化合，或者可以用過量的dioxolenone囟化物。如果頭孢氨呋肟的游離酸（化學式2，R₂是氫）用作前體，最好把堿加到反應混合物，使游離酸轉化成羧酸鹽（化學式2，R₂是陽離子）。這些堿包括叔胺例如三乙胺和無機碳酸氫鹽例如碳酸氫鉀和碳酸氫鈉。最好在酯化反應中頭孢氨呋肟的羧酸鹽是前體，尤其是羧酸鈉鹽為最佳。進行酯化化應的溫度大約從溶劑系的冰點到50℃，最佳溫度大約為0℃。

酯化反應的進一步說明，在下面實驗部分以及美國專利號4，448，769和4，389，408中給出。

化學式3的dioxolenone鹵化物最好用溴化物。此外，試劑用于酯化反應之前，先行離析和純化，或者使用前即在現場進行。通過未取代的dioxolenone（即化學式3，X是氫）與烯丙基鹵化劑如分子氯、溴、叔丁基次碘化物、N-溴丁二酰亞胺和N-氯丁二酰亞胺，反應而產生化學式3的化合物。在有基本的引發劑例如2-2′-偶氮雙（異丁腈）和/或紫外線情況下進行囟化反應。在有惰性的非質子有機傳遞溶劑如四氯化碳、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、苯、四氯乙烯等中進行囟化反應。四氯化碳是最好的溶劑。進行反應的溫度從大約為室溫至溶劑系統的回流加熱溫度，用四氯化碳的回流加熱溫度是最佳溫度。

在下面實驗部分以及美國專利號4，342，693中詳述了制備化學式3的dioxolenone囟化物。

在美國專利號3，974，153中敘述了化學式（頭孢氨呋肟）化合物的制備方法。

頭孢氨呋肟經口服溶解、腸道吸收水解而進入血液，本dioxolenone酯類的抗菌作用與頭孢氨呋肟具有同樣抗革蘭氏陽性和革蘭氏陽性病原菌的抗菌范圍。腸道對頭孢氨呋肟的吸收極差在頭孢氨呋肟分子上dioxolenone酯的存在增加了口服吸收，并且血內頭孢氨呋肟含量。通過在頭孢氨呋肟上部分形成dioxolenone酯，顯示了口服吸收的增強，這可以在老鼠和狗的動物試驗中由5-甲基dioxolenone酯化合物的口服生物利用率來表示。

下面表1給出老鼠的口服吸收實驗數據，所示數據是三個動物在每個實驗點的平均值，用20毫克/千克頭孢氨呋肟的5-甲基-dioxolenone酯（此量等于15毫克/千克頭孢氨呋肟游離酸）對試驗動 物用藥。

表1

老鼠血漿中藥的含量（微克/毫升）

時間（分）

血漿中藥的含量????在尿中的含量%