[其他]一種制備藥用組合物的方法

無效

• 申請號: 86107756
• 申請日: 1986-11-12
• 公開（公告）號: CN86107756A
• 公開（公告）日: 1987-09-23
• 發明（設計）人: 約瑟夫·克諾爾;埃迪特·伯倫伊·德·尼·波德曼;卡塔林·杜達·尼·希蒙依;伯塔·克諾爾;蘇薩·福特斯;朱利亞·蒂馬爾;加布里拉·希拉;依迪科·尼克亞;魯薩·彼托茨;阿蒂拉·曼迪
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/44;//;22100;27700)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

本發明是關于藥用組合物的制備方法。本發明尤其關系到具有中樞神經抑制作用的藥用組合物的制備方法。

一方面，本發明提供了由治療有效量的2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉（式Ⅰ），或它的藥學上可以接受的酸加成鹽，或堿基或它的酸加成鹽水合物，與適當的惰性固體或液體的藥用載體混合所組成的藥用組合物。

另一方面，本發明也提供了制備該藥用組合物的方法，該方法包括使2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉（式Ⅰ），或它的藥學上可以接受的酸加成鹽，或堿基或它的酸加成鹽水合物，與無毒的惰性固體或液體的合適藥用載體混合。

再一方面，本發明還提供了應用2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉（式Ⅰ），或它的藥學上可以接受的酸加成鹽，或堿基或它的酸加成鹽水合物制備藥用組合物的方法。

2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉及其鹽酸鹽已由Bachman等在J.Am，chem.Soc????69，365～371（1947）上報道。Bachman等使3-氨基-4-巰基-喹啉與乙酐反應制備了該化合物，并且通過與鹽酸反應，將所得到的2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉轉變成鹽酸鹽。但是，上述文獻完全沒有提到2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉及其鹽酸鹽的生物作用。它僅報道該化合物對于瘧疾是完全無效的。

本發明是基于下述認識進行研究的，即2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉（式Ⅰ）和它的藥學上可以接受的酸加成鹽具有有價值的、十分重要的和特別的作用。式Ⅰ化合物及其藥學上可以接受的酸加成鹽具有不同于已知中樞神經抑制劑的中樞神經抑制作用。與強安定藥相反，式Ⅰ化合物不抑制非特異性的激活過程，因此即使服用大劑量，它也能使動物在一段時間里逃逸非條件反射試驗，而普通的安定劑即使在最小的劑量，也能引起上述非條件行為的抑制。

式Ⅰ化合物與苯并二氮類之間作用的主要區別在于，式Ⅰ化合物沒有任何解痙作用，并且式Ⅰ化合物比苯并二氮類具有較強的中樞抑制作用。而且，式Ⅰ化合物不與苯并二氮受體結合。

式Ⅰ化合物的乙磺酸鹽顯示出特別好的藥理作用。該化合物是新的，先有技術從未報道過。

此外，本發明還提供了新的化合物-2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉乙磺酸鹽（2-methyl-thiazolo-[4，5-C]quenoline-ethanesulfonate）

2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉及其藥學上可以接受的酸加成鹽的藥理作用以下述試驗表明。

1.急性毒性

在CFY大白鼠（100～160克）上進行急性毒性試驗。每組用10只大白鼠。口服（按10毫升/公斤）和皮下（按5毫升/公斤）給與化合物。在口服給藥的情況下，試驗前使動物饑餓16小時。每一劑量組動物雌、雄各半。記錄48小時以內死亡的動物數。根據Litchfield和Wilcoxon圖解法計算LD50值。

2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉鹽酸鹽

LD₅₀＝160毫克/公斤（靜脈注射）

900毫克/公斤（口服）

750毫克/公斤（皮下注射）

2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉-乙磺酸鹽

LD₅₀＝950毫克/公斤（口服）

810毫克/公斤（皮下注射）

2.熱板試驗

應用Porszasz和Herr（1950）改進的Woolfe和Mcdonald（1944）方法。每一劑量組10只大白鼠。熱板的溫度為56℃。給受試化合物之前和在給受試化合物之后1小時，測定疼痛反應的潛伏時間。如果出現反應的時間比對照值延長2.5倍，那么該化合物被認為是100%有效。2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉-鹽酸鹽

ED50＝30毫克/公斤（靜脈注射）

21毫克/公斤（皮下注射）

120毫克/公斤（口服）

2-甲基-噻唑并[4，5-C]喹啉-乙磺酸鹽

ED50＝22毫克/公斤（皮下注射）

80毫克/公斤（口服）

3.疼痛試驗