[其他]黃酮衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86107544
• 申請日: 1986-10-22
• 公開（公告）號: CN86107544A
• 公開（公告）日: 1987-11-25
• 發明（設計）人: 丹特·納迪;阿米德奧·萊奧納迪;倫佐·普恩尼尼;彼特羅·卡蘇拉尼
• 申請（專利權）人: 里科達蒂化學藥物公司
• 主分類號: C07D407/10
• 分類號: C07D407/10;C07D311/28;A61K31/44;//;31128;21190)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐偉杰,唐躍

本發明涉及具鈣抗活性和平滑肌（特別是膀胱）緩解活性的新黃酮衍生物的制備方法以及含有它們的藥用組合物。

從美國專利2921070號得知，某些3-甲基黃酮-8-羧酸酯具有優良的解痙活性。然而，從許多文獻的實例中得知，在3，5位上帶有的1，4-二氫吡啶環取代酯性功能是表現鈣抗活性產物的特征。現在發現，將上述美國專利2921070號中所述活性分子的3-甲基黃酮基團與這種1，4-二氫吡啶環相結合，可得到具有鈣抗活性和（或）緩解平滑肌（特別是膀胱）活性的新化合物。

在西德專利3311005號中揭示了一些用色酮和硫代色酮取代的1、4-二氫吡啶衍生物，但在該專利中，所有的產物都是在二氫吡啶環的5位上帶有氫，或硝基，氰基，鹵素，烷基，氟烷基，羥基羰基的酯。進一步而言，還指出這些產物是適合作為強心劑，改善心臟收縮力，抗低滲劑，降低血糖，消除粘膜腫脹和影響鹽水平衡。

本發明的目的是制備下式新化合物的方法：

其中R和R₁可以相同或不同，是含1-4個碳原子的烷基，含1-4個碳原子的羥烷基，甲酰烷基或氰基烷基，R₂和R₃可以相同或不同，是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷基，含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，含2-6個碳原子的炔基，5-7個碳原子的環烷基，芳烷基，苯基，氰基烷基，鹵烷基，單或多羥基烷基，烷氧基烷基，烷基硫代烷基，烷基磺酰烷基，酰氧基烷基，酰基烷基，具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的R₄R₅N-烷基，其中的R₄和R₅可以相同或不同，是氫，烷基，環烷基，芳烷基，苯基，3，3-二苯基丙基，或者另外與氮原子一起形成飽和或不飽和的4-7員環，含有其他的雜原子如氧，氮或NR₆基，其中的R₆是烷基;制備通式工的旋光異構體、非對映異構體和藥理適合的鹽的方法。

具有通式Ⅰ的本發明的化合物可按以下步驟獲得：

（a）將下式的醛

（此后稱作Ⅲ）與下式的酮酯

與下式的烯胺

反應，其中的R，R₁，R₂的定義同上，而且R和R₁可以用已知的方法轉變為甲酰烷基，羥基烷基，或氰基烷基，或者另外地：

（b）對Ⅱ用下式的化合物處理，

其中的R₁與在α中所述相同，X是鹵素，并用下式的烯胺

與如上獲得的亞芳基衍生物相反應，其中的R和R₂同上，并且在最后可選擇性地加入如通式R₄R₅NH的胺，其中的R₄R₅定義同上，或者另外地：

（C）將Ⅱ式的醛與Ⅲ式的酮酯相反應，然后加到所獲得的亞芳基衍生物中，

用下式的烯胺

其中R，R₁R₂的定義同上或與α中所述的相等，進一步水解這樣獲得的1，4-二氫吡啶氰基乙酯而給下式的酸

然后通過已知的方法用R₃OH或R₃x（其中x是鹵原子并且R₃的定義同上）的衍生物進行酯化（Ⅶ）。

反應途徑a一般在低級醇中，以所用醇的回流溫度反應2-5小時。

優選乙醇。冷卻和放置后，沉淀出的產物用常規方法分離，還可再用重結晶法純化。

在途徑b中Ⅱ與v之間的反應通常在氯化烴中進行，優選氯仿，而進一步的添加Ⅵ的反應則在低級醇中進行，優選異丙醇。可選用的與通式R₄R₅NH的胺的進一步反應是在二甲基甲酰胺中，在攪拌和約100℃溫度的條件下進行。

在途徑c的反應中，第一步在氯仿中，接下來加烯胺（Ⅶ）的一步在醇（異丙醇）中，然后的氰乙酯的水解在二甲氧基乙烷中，而最后對所獲酸的酯化在二甲基甲酰胺中進行。

甲先烷基中的R和R₁的轉變是將通式Ⅶ的或式Ⅲ的化合物（其中的R或R₁是成對的二烷氧烷基）環化，然后在丙酮中用鹽酸水解所獲的如式Ⅰ的1，4-二氫吡啶環（在R或R₁上有上述的二甲氧烷基）而完成的。