[其他]取代苯駢異噻嗪羧酸乙酯的合成工藝

無效

• 申請號: 86107487
• 申請日: 1986-10-29
• 公開（公告）號: CN86107487A
• 公開（公告）日: 1988-05-11
• 發明（設計）人: 曾昭均
• 申請（專利權）人: 沈陽藥學院
• 主分類號: C07D279/12
• 分類號: C07D279/12;A61K31/54
• 代理公司: 沈陽市專利事務所
• 代理人: 于廣慧,張成寶

本發明屬于取代苯駢異噻嗪羧酸乙酯合成方法的改進。

取代苯駢異噻嗪羧酸乙酯是制備痛息康類〔炎痛息康（Piroxicam）、濕痛息康（Sudoxicam）、炎息康（Isoxicam）等〕藥物的重要中間體。它的化學名稱為4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯駢異噻嗪-1，1-二氧。

炎痛息康、濕痛息康、炎息康等是一類新型的非甾體抗炎藥。具有劑量小、低毒、長效的特點，在國際市場上其銷售額居非甾體抗炎藥之首。

該類藥物的共同中間體4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯駢異噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物，其結構為：

文獻〔U、S、Pat????3960856（C、A、85????467286）、Ger、Offen????2208351（C、A、77????164772C）、U、S、Pat、3787324、1974〕中報導該中間體的合成路線都以糖精鈉為起始原料，經與氯乙酸乙酯縮合，再在醇鈉作用下發生重排、擴環反應，然后采用硫酸二甲酯或者碘代甲烷作甲基化試劑進行甲基化反應，得到取代苯駢異噻嗪羧酸乙酯（4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯駢異噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物）。

該路線是分步反應，每步都需要進行后處理，比較麻煩，溶劑用量大，耗能多。

國內遼源制藥廠、南通制藥廠等生產中在原合成路線基礎上，把擴環重排與甲基化進行一勺燴，兩步收率為50%。

雖然該工藝對原生產工藝進行了一些改進，但后處理仍較麻煩，周期長，費時、費力，耗能大。

本發明的目的在于提供一種取代苯駢異噻嗪羧酸乙酯的合成方法，它進一步簡化工藝，方便后處理，是一條更為簡便的生產工藝。

本發明的目的是這樣實現的：以糖精鈉為起始原料，與氯乙酸乙酯在二甲基甲酰胺中縮合，然后在二甲基甲酰胺的醇鈉懸浮液中進行擴環重排，再直接用硫酸二甲酯進行甲基化，得上述產物，三步反應一勺燴總收率達45%以上。

三步一勺燴所得的產物4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯駢異噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧。其熔點及紅外光譜值與標準品相當，而且以此為中間體進行氨解反應，所得產物4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯駢異噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧，其熔點、元素分析、紅外光譜、核磁共振光譜及質譜都與文獻值相當。

該工藝與目前國內各廠家所采用的工藝相比較有以下優點：縮短了生產流程，簡化了操作步驟，可節省人力、物力。由于一勺燴無須進行中間產物的分離，因此可節省分離中間體所需要的一整套離心、干燥設備費用。同時磁短了生產周期，減少了三廢處理。

最佳實施例

1、縮合、重排、甲基化三步一勺燴

取干燥糖精鈉25.0克（0.123摩爾）投入反應瓶中，加入DMF（二甲基甲酰胺）100毫升攪拌溶解后，加入15毫升氯乙酸乙酯（0.135摩爾）于150～155℃攪拌6小時，冷卻，抽濾，用少量DMF洗滌濾餅兩次，得濾液備用。

將8.2克金屬鈉（0.357摩爾）溶于100毫升無水乙醇中，減壓下將剩余無水乙醇蒸出，迅速將100毫升二甲基甲酰胺通過滴液漏斗加入，攪拌下迅速將上述所得濾液加入，在70～75℃加熱攪拌1.5小時，冷卻，加入適量95%乙醇及適量水，于溫度20～25℃滴加硫酸二甲酯，攪拌2.5小時（溫度為23～25℃時），放置過夜，抽濾、水洗至中性，干燥，得白色固體16.0克，收率45.8%，m·P.139～141℃，與標品測其熔點不變。

元素分析：C%????H%????N%

理論值????50.89????4.59????4.95

分析值????51.39????4.69????4.87

紅外光譜值：Cm^-1

標準品：1650????1600????1553????1345????1265????1170

自制品：1650????1600????1553????1340????1267????1170

2、氨解反應