[其他]聯苯雙酯的合成方法

無效

• 申請號: 86107486
• 申請日: 1986-10-29
• 公開（公告）號: CN86107486A
• 公開（公告）日: 1988-05-11
• 發明（設計）人: 曾昭鈞
• 申請（專利權）人: 沈陽藥學院
• 主分類號: C07D317/00
• 分類號: C07D317/00
• 代理公司: 沈陽市專利事務所
• 代理人: 于廣慧,張成寶

本發明屬于聯苯雙酯合成方法的改進。

聯苯雙酯是由我國化學工作者張鳴良等（藥學學報第12期914頁，1981）合成，翟世康等進行藥理篩選，發現聯苯雙酯具有明顯降轉氨酶作用，其活性與五味酯甲相同。從而發現了一種由我國首創的治療肝炎的新藥。

聯苯雙酯化學名為4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基-2，2′-二甲氧羰基聯苯，簡稱DDB.CA登記號為〔73536-69-3〕。化學結構式為：

近年來，劉耕陶等（藥學學報第9期720頁，1983）對聯苯雙酯藥理研究表明，其作用特點除了使血清谷丙轉氨酶（SGPT）降至正常的有效率高，并對其它肝功能障礙指標也有明顯改善，更值得注意的是它還能增強肝臟對毒物的解毒能力，而本身毒性甚小，無致畸、致突變作用，還能抑制某些化學致癌劑的致突變作用，對肝炎轉化為肝癌或化學致癌物誘發的腫瘤過程可能有阻斷作用。因此，為大規模生產尋找一條簡單的、合理的工藝路線乃是十分重要的。

目前關于聯苯雙酯的合成，國內生產廠家所采用的系文獻報導謝晶曦等（藥學學報第一期23頁，1982）的沒食子酸〔Ⅰ〕為起始原料，經甲酯化〔Ⅱ〕，用硼砂與苯環上鄰位二羥基螯合再單甲醚化〔Ⅲ〕，用二碘甲烷作環合劑進行環合反應得〔Ⅳ〕，溴化〔Ⅴ〕，烏爾門反應（Ullmann????Reaction）制得聯苯雙酯〔Ⅵ〕。

反應路線如下：

至今尚未見到關于聯苯雙酯的其它合成路線的報導。

從上述整個反應看，除溴化和環合兩步收率偏低外，其它各步收率均接近或超過80%。

為此，我們著重分析了溴化反應收率低的原因，認為原路線溴化主要存在的問題是溴化反應時，取代基親電效應的選擇性差，而苯環上已有的取代基定位效應相差不明顯。因此在反應中，其2位、6位都有可能被取代，也可能同時進行2、6-位的二元取代，所以溴化產物比較復雜，共有三種混合物。雖然以2-位取代產物為主，但因混有其主溴代產物，致使分離困難，影響了收率。

本發明的目的在于提供一種聯苯雙酯的合成方法，它不僅提高溴化一步的反應收率，簡化操作工藝，而且方便后處理，降低成本。

本發明的目的是這樣實現的：以沒食子酸為起始原料，經甲酯化、單甲醚化后的產物先進行溴化反應，然后再環合，經烏爾門反應（Ullmann????Reaction）得聯苯雙酯。

此工藝路線的關鍵是所得的單甲醚（3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯），用氯代甲烷類作溶劑，先經溴化得到一個單一的新化合物2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。

該反應溶劑的選擇是很重要的。現有工藝中用冰酯酸作溶劑，雖反應是在均相中進行，用量也少，但產品不易析出，即使濃縮有結晶析出，但結晶中混有粘稠物，影響產品質量。氯代甲烷類除二氯甲烷外都不能形成均相反應系統，影響反應速度和反應效果。最理想的溶劑是二氯甲烷，能使反應在均相下進行，結晶易析出，產品質量好，不必重結晶。這就為生產簡化了工序，減少了溶劑用量，降低了成本。

反應中，單甲醚與單質溴的配比也很重要。如果溴的用量與單甲醚的克分子比小于1，則溴化反應不完全;若單質溴用量大于1.5（克分子比），則易發生多取代反應，使付產物增加。

若溴化反應溫度低于回流溫度則反應速度慢，時間長;若溫度高于回流溫度，則溶劑及溴易揮發，影響收率。

溴化反應所得產物2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯是一個未見文獻報導的新化合物。通過紅外光譜、核磁及元素分析已確定該化合物為單取代的溴化產物。而溴取代的位置是在-OCH₃的鄰位，還是-OH的鄰位，則通過下一步的環合反應得到證實。

所得產物2-溴-3，4-次二甲氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯與標準品熔點相同，測其共熔點不下降。

經本發明方法所得到的溴化產物單一化，不用精制分離，方便了后處理，提高了收率，僅此溴化反應一步收率就比原路線提高20%。為聯苯雙酯工業化生產開辟了一條新的路線。

最佳實施例

溴化反應：2-溴-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制備