[其他]多巴胺-β-羥化酶抑制劑

無效

• 申請號: 86107151
• 申請日: 1986-10-31
• 公開（公告）號: CN86107151A
• 公開（公告）日: 1987-05-13
• 發明（設計）人: 卡爾·凱澤;勞倫斯·伊凡·克魯斯;斯蒂芬·斯托里·羅斯
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩·貝克曼公司
• 主分類號: C07D231/18
• 分類號: C07D231/18;C07C119/00
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及抑制多巴胺-β-羥化酶的新化合物。

在兒茶酚胺的生物合成途徑中，酪氨酸經三步轉變為去甲腎上腺素（NE）。中間產物為二羥基苯丙氨酸（DOPA）和多巴胺（DA）。在氧和抗壞血酸的存在下，多巴胺-β-羥化酶（DBH）將多巴胺羥基化，成為去甲腎上腺素。

抑制兒茶酚胺的活性可降低血壓。威謝爾博姆（Weinshilboum）綜述了通過作用于腎上腺素能受體而抑制兒茶酚胺活性的化合物〔見Weinshilboum，Mayo????Clin.Proc.55卷39（1980）〕。另外，兒茶酚胺的生物合成過程能夠在三步中的任何一步被抑制，導致降低NE水平。除了產生抗高血壓作用外，NE合成抑制劑還具有利尿、促尿鈉排泄、強心和擴張血管的作用。DBH活性的抑制可以具有增高DA水平的附加好處，如同艾來西（Ehrreich）等報道的那樣，DA在某些濃度下具有選擇性的血管擴張劑作用〔見Ehrreich等，“新的抗高血壓藥物，”Spectrum????publishing，1976，pp.409～432〕。

希達卡（Hidaka）等〔見Hidaka等，“兒茶酚胺和應激”editby????Usdin等，Permagon????Press，Oxford，1976，pp.159～165〕和奧薩米（Osumi）等〔見Osumi等，Japan????J。Pharmacol.23卷904（1973）〕亦已表明，DBH抑制劑還可減少或阻止大鼠胃潰瘍的形式。

許多DBH抑制劑已為人們所知。這些抑制劑一般分為兩類，即在酶中與銅結合的金屬螯合劑和苯乙胺類似物。羅森伯格（Rosenberg）等〔見Rosenberg等，“神經化學和神經藥理學論文集，”4卷，edit.by????Youdium等，John????wiley????and????Sons，1980，pp.179～192.〕和戈得斯坦（Goldstein）〔見Goldstein，藥理學評述。18卷（1），77（1966）〕綜述了DBH抑制劑。前者報道，許多強的DBH抑制劑都具有大小可與DA的芳香環相比的疏水側鏈，這導致作者們提出在苯乙胺類似物的4至6個碳原子的側鏈中引入-末端羥基，可能得到有效的抑制劑。

已知的DBH抑制劑包括：

（a）5-烷基吡啶甲酸〔見Suda等，Chem.Pharm.Bull.17卷，2377（1969）;Umezawa等，Biochem.Pharmacol.19卷，35（1969）;Hidaka等，Mol.Pharmacol.9卷172（1973）;Miyano等，Chem.Pharm.Bull.26卷2328（1978）;Miyano等，Iteterocycles14卷755（1980）;Claxton等Eur.J.Pharmacol.37卷，179（1976）〕;

（b）BRL8242〔見Claxton等，Eur.J.Pharmacol.37卷，179（1976）〕;

（c）1-烷基咪唑-2-硫醇〔見Hanlon等，life????Sci.12卷，417（1973）〕;Fuller等，Adv.Enzyme????Regul.15卷，267（1976）〕;

（d）取代的硫脲〔見Johnson等，J.pharmacol.Exp.Ther.168卷，229（1969）〕;以及

（e）芐氧基胺和芐基肼〔見Creveling等，Biochim.Biophys.Acta64卷，125（1962）〕;Creveling等，Biochim.Biophys.Acta8卷215（1962）;Van????Der????Schoot等，J.Pharmacol.ExP.Ther.141卷，74（1963）;Bloom，Ann.N.Y.Acad.Sci107卷，878（1963）〕。

除芐氧基胺和芐基肼外，所有上述化合物的抑制作用可明顯地歸結于它們的金屬螯合性質。咪唑2-硫醇的烷基衍生物更為有效，這大概是由于其烷基取代基與酶的非特異性相互作用。芐氧基胺和芐基肼是明顯地作為競爭性抑制劑而起作用的苯乙胺類似物。