[其他]5-雜環(huán)-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮類及其作為抗抑郁藥的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86107126
• 申請日: 1986-10-28
• 公開（公告）號: CN86107126A
• 公開（公告）日: 1987-06-10
• 發(fā)明（設計）人: 卡納·約翰·M;米勒·弗朗希斯·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D407/04;A61K31/44;A61K31/47;A61K31/41
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 周中琦,戴真秀

本發(fā)明涉及5-雜環(huán)-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮類，其中間體及其制備方法，其藥理學性質以及其作為抗抑郁藥的用途。

特別是，本發(fā)明涉及結構式為：

的化合物及其互變異構體，以及其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中

R代表鹵素、C_1-6低級烷基、C_1-6低級烷氧基、羥基或三氟甲基，n為0、1或2，R₂和R₄各自代表C_1-6低級烷基，或氫，且“Het”代表雜環(huán)基團。

優(yōu)選的鹵素為氯或氟，優(yōu)選的低級烷基為甲基或乙基，還包括所有直鏈、支鏈及環(huán)狀結構的低級烷基，如正丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)丙基。低級烷氧基則包括其烷基部分為C_1-6烷基的醚。m最好是1，即代表單取代的雜環(huán)基團，同時R-取代基是位于雜環(huán)部分之任何碳原子上的基團。如為雙取代時（但這不是優(yōu)選的），兩個R取代基也是位于雜環(huán)部分的一個碳原子上。各個具有結構式Ⅰ的化合物包括互變異構體。優(yōu)選的R₂和R₄各代表烷基，特別是甲基或乙基，當其中的R₂或R₄是氫時，預計這些化合物的活性較低。

結構式Ⅰ中的“Het”代表雜環(huán)部分，如2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、吡咯-2-基、N-C_1-6烷基吡咯-2-基、2-，3-或4-啶基或其N-C_1-6烷基取代的同系物、6-異喹啉基、6-喹啉基和3-喹啉基等。優(yōu)選的是4-吡啶基、有或沒有R取代基-特別是此時Rn為單氯或單甲基取代基。與雜環(huán)部分成鹽時一般是使用鹽酸，這是最方便和通常應用的，這類鹽是依據(jù)本領域中已知的標準技術制成的。

結構式Ⅰ之化合物可用本領域內相似的已知方法和程序，按下列反應式很容易地制得。

反應式：

（A）R₂NHNH₂+R₄NCS (溶劑)/()

Ⅱ????Ⅲ????Ⅳ

（B）

（C）Ⅵ+NaHCO₃()/() Ⅰ

其中R₂、R₄、Rn-Het-的定義如前所述。

在步驟A中，使肼（Ⅱ）和異硫氰酸酯（Ⅲ）兩種反應物于適當的溶劑中接觸反應，很容易地制得氨基硫脲（Ⅳ）。該反應相當迅速，可以在0℃至室溫下完成。雖然反應進行迅速，但可將反應混合物放置長達24小時，而不會明顯地減少產率?？梢曰亓?，但最好不用。幾乎所有的溶劑（除水和有機酸外）均可使用。優(yōu)選的是無水醇（最好是乙醇或甲醇），盡管可使用二甲基甲酰胺、CHCL₃、CH₂CL₂、四氫呋喃和乙醚。所需要的肼和異硫氰酸酯很容易得到，但亦可按本領域內普通技術人員所熟知的技術制得。

在步驟B中，可于質子惰性溶劑如吡啶、CHCl₆、四氫呋喃等中，以氨基硫脲（Ⅳ）與R-取代的酰氯（Ⅴ）反應，制得所需要的?；〈陌被螂澹á觯?。該酰化過程很易于在0℃到室溫的溫度下，經3至24小時完成，盡管也可使用較高溫度（如回流溫度）。另外，酰鹵（Ⅴ）一般可在市場上買到，但亦可由得自已知原料的相應的酸制得。

步驟C中，是使?；被螂澹á觯┩瓿森h(huán)化反應，可于一種堿的水溶液中，最好是用1摩爾當量的堿（如碳酸氫鈉或氫氧化鈉）中經加熱化合物（Ⅵ）完成之?？梢允褂么級A，但一般不太理想。反應可在大約溶劑的回流溫度下進行，最好是在約65℃-100℃之間。實際上，步驟C中使用的氨基硫脲（Ⅵ）不必純化，因此甚至可用與鹽酸吡啶的比例為1∶1的混合物。

下面所給出的特定實施例，旨在進一步闡明本發(fā)明化合物的制備方法，而並非限定所舉例的化合物的范圍，即是說通過這些實施例所述的方法可很容易地制得結構式Ⅰ的化合物?；Q或改動，以及使用必須的中間體和溶劑，對于有普通技術水平的化學工作者來說都是十分顯然的。

R₂，R₄-取代的氨基硫脲類的制備

實施例1

2，4-二甲基氨基硫脲