[其他]二氫吡啶乳醇，它們的制備方法及其藥物用途

在審

• 申請號: 86106735
• 申請日: 1986-10-04
• 公開（公告）號: CN86106735A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發明（設計）人: 西格弗里德·戈德曼;弗里德里克·博塞特;漢斯·朱根·阿爾;希爾馬·比斯喬夫;沃爾特·帕爾斯;迪特爾·佩津納;克勞斯·施洛斯曼;齊基姆·本德
• 申請（專利權）人: 拜爾公司
• 主分類號: C07D491/08
• 分類號: C07D491/08;A61K31/44;//;22100;30700)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發明是關于二氫吡啶乳醇類化合物，它們的制備方法及藥物用途，更具體地說，是影響血糖的藥物用途。

本發明介紹的是通式為Ⅰ的二氫吡啶乳醇類化合物，它們以異構體。異構體混合物，光學對映體或外消旋體及其生理學上可用的鹽類的形式存在。

式中

R¹代表苯基、萘基、3-硫茂基、吡啶基、色酮基、硫代色酮基或硫代色烯基，上述基團可以任意含有1個或2個相同的或不同的取代基，這些取代基包括氟，氯和溴，含有1個到6個碳原子的烷基，烷氧基和烷硫基，以及含有不多于3個碳原子和3個氟原子的氟代烷基或氟代烷氧基，硝基和氰基。

R²代表含有不多于12個碳原子的直鏈的、支鏈的或環烷基，它們可以任意地被1個或2個氧或硫原子隔開，并且它們可以任意地被氟、氯、苯基、氰基、羥基、氨基，C₁-C₃烷氨基，二C₁-C₃烷氨基或N-芐基甲氨基取代。

R³代表氰基或不多于4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，在鏈中可以任意地被N-C₁-C₃烷基和/或氧隔開。

R⁴代表不多于6個碳原子的直鏈的，支鏈的或環狀的烷基，它可以被1個或2個氧原子隔開并且可以被一個或多個氟、氯、羥基、苯基、氨基、羧基和C₁-C₄烷氧羰基中的基團所取代。

可以提及的通式Ⅰ的較好的化合物是如下的化合物，它們各以其異構體，異構體混合物，光學對映體或外消旋體及其生理學上可用的鹽類的形式存在，即式中：

R¹代表苯基、萘基或3-硫茂基，上述基團可以任意含有1個或2個相同的或不同的取代基，這些取代基包括氟、氯，含有不多于3個碳原子的烷氧基，烷硫基和烷基;三氟甲基，硝基和氰基，

R²代表含有不多于6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，它可以任意地被氧或硫所隔開，或被氟或苯基取代，

R³代表含有不多于3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，

R⁴代表不多于4個碳原子的直鏈的、支鏈的或環烷基，并且可任意地被羧基或C₁-C₃烷氧羰基取代。

特別應提述的通式Ⅰ的化合物是如下的化合物，其式中：

R¹代表被硝基、氯、三氟C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷基任意取代的苯基，

R²代表被C₁或C₂烷氧基任意取代的C₁-C₄的烷基，

R³代表C₁-C₃烷基，

R⁴代表C₁-C₄烷基。

本發明的化合物可以它們的鹽的形式存在，這些鹽通常是與無機酸或有機酸形成的。本發明化合物的生理學上可用的鹽最好的無機酸或有機酸的鹽。作為實例有下述的各種鹽：氫鹵酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽醋酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，酒石酸鹽、乳酸鹽或苯甲酸鹽。

本發明的化合物是以立體異構形式存在的，這些立體異構體或是實物與鏡影（對映體）或不是實物與鏡影（非對映體）。本發明涉及對映異構體和外消旋形式以及非對映異構體的混合物。外消旋形式和非對映體能用常規的方法分離成純的體異構體（參見E.L.Eliel，碳化合物的立體化學（Stereochemistry????Carbon????Compo-unds????McGraw????Hill，1962）。

本發明中通式（Ⅰ）的化合物是用下述的一種方法制備的。

〔A〕將通式（Ⅱ）的甲酰基化合物在適宜的溶劑中先與堿后與酸反應：

式中

R¹-R⁴的意義與前述的相同，

R⁵代表不多于8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。

或

〔B〕將通式（Ⅲ）的二氫吡啶內酯在適宜的溶劑中溴化（如果合適的話在堿存在下進行）然后水解或直接羥基化。