[其他]新的藥物制劑

無效

• 申請號: 86106651
• 申請日: 1986-10-11
• 公開（公告）號: CN86106651A
• 公開（公告）日: 1987-04-15
• 發明（設計）人: 拉斯-埃里克·戴維·達爾林德;馬茨·奧夫·約翰森;約翰·安德斯·桑德伯格;約翰·艾伯特·肖格倫
• 申請（專利權）人: 哈斯萊股份公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及具有藥物活性化合物的控制釋放的新藥物制劑，此類制劑的制造方法以及獲得藥物活性化合物的控制釋放的方法。

在醫療各種疾病中，例如在心血管、胃腸道和化療方面，使所給藥物在血中具有恒定的濃度是有好處的。因此需要從藥物制劑中有控制地釋放藥物。

重要的是控制釋放的制劑所釋放出來的藥物量，應能在整個治療劑量期間維持相當的和穩定的效果。這通常意味著，藥物的釋放應該有恒定速率以使血液中的所給藥物濃度保持穩定，這對于具有小治療指數，即有效濃度與毒性濃度之間差別很小的藥物特別重要。對于當在大的局部濃度存在時具有能引起胃腸道紊亂的潛在危險的局部刺激性藥物或對于具有短排除半衰期的藥物，藥物的延緩和恒定釋放也將是重要的。在排除半衰期短的藥物中，控制釋放的制劑比常規劑量形式給藥次數較少，因此患者有較好的順應性（參看Hayes????R.B.等Clin.pharm.Therap.（1977年），22卷，125-130頁）。

一個藥物能通過任何給藥途經用控制的方法進行釋放，但該類制劑最好要具有某些共同的特征，例如提供有控制的和能重復產生的藥物釋放并有助于重復的吸收，沒有毒性或沒有刺激性的成分，并且也適宜于高劑量藥物。

對于口服用藥物，可以控制釋放藥物的體系的例子為不溶性基質類型的持續釋放片劑，如Durules^R，和滲透活性片劑，即OROS^R.OROS^R體系在美國專利案號4，036，227中以及由英國Theeuwes F.等在Journal of Clinical Pharmacology（1985年），19卷，695-765頁（補充部分）中曾有描述。它的主要部分是藥物的片劑核心，核的周圍包有鉆一小孔的半滲透聚合物膜。聯邦德國專利（DE-A-2030501）描述包含無定形二氧化硅的基質類型的制劑。活性化合物通過基質擴散釋放出來。上述那些例子是單一單位體系，所有藥物集中在一單位內，而本發明是多一單位原理。

從英國專利（GB-A-1542414）一種已知制劑含有一種與活性化合物物理地或化學地相結合的有機載體材料，以及一種與所述的支載體料相接觸的玻璃材料。該玻璃含有可溶性的金屬離子。藥物的釋放受控于離子交換作用引起的玻璃中金屬離子的溶解作用。顯然玻璃在該制劑中不是一個不溶性的惰性化合物。

包含大量小單位的制劑庫的一些好處已在文獻中描述。例如當粒子小于1-2毫米時有可能獲得從胃進入小腸時可重復出現的單位排空（參看Bogentoft????C.等：食物對于腸衣形式的乙酰水楊酸的吸收的影響，Europ.J.Clin.Pharmacol（1978年），14卷351-355頁）。藥物在胃腸道中大面積分散能夠使總通過時間更具重現性，這對吸收過程是有利的（參看Edgar????B。等：用檢測血中和尿中穩定狀態的水楊酸及其代謝物的水平比較兩種腸衣乙酰水楊酸制劑。Biopharmaceu-tics????&????Drug????Disposition。（1984年5卷251-260頁）。此外當藥物劑量在腸子中發散時，多單位制劑優于單一單位制劑。局部刺激的危險和由于消化道收縮引起的一些藥量積聚也認為是較低的（參看McMahan????F.G.等：補充氯化鉀后刺激性藥物的胃腸道損傷：一個控制的臨床試驗The????Lancet，11月13日1059-1061頁）。

多單位制劑的又一好處是它可以分成具有相同吸收性能的較小部分。這樣，在選擇劑量大小時，就可能有較大的靈活性。

本發明涉及一種可以控制釋放一種或多種藥物活性化合物的新型制劑。

該制劑由大量不溶性小粒子，即核心組成，這些核心表面被藥物活性化合物復蓋。核心的大小是0.1-2毫米，最好0.1-0.5毫米，由不溶性惰性材料組成。不溶性的意義是：該材料不溶于水，生理液體或一般用于靜脈輸注的液體內。不溶性惰性材料的例子有二氧化硅、玻璃或塑料樹脂顆粒。塑料材料的適宜類型是可用于醫藥的塑料，如聚丙烯或聚乙烯，最好是聚丙烯。核心材料應該具有標準的大小和形狀，最好是有平滑表面的球狀。最好，核心材料應該具有足夠高的密度，這可使它適合于流化床處理。更進一步，該核心材料要有高純度也很重要，也就是說，不含可溶性的雜質。