[其他]人工胰島素類似物

無效

• 申請號: 86106574
• 申請日: 1986-08-28
• 公開（公告）號: CN86106574A
• 公開（公告）日: 1988-08-03
• 發明（設計）人: 杰斯·約根·維爾加德·布朗格;克杰德·諾里斯;莫根斯·特里爾·翰森
• 申請（專利權）人: 諾沃工業聯合股票公司
• 主分類號: C07K7/40
• 分類號: C07K7/40;A61K37/26
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

1、速效的人胰島素類似物，其特征在于它們具有這樣的形式(式1)

其中X是人胰島素的氨基酸殘基或者是相同或不同的氨基酸殘基取代基，其基本作用是使該分子在PH值為中性的時候，具有與人胰島素相同或者更大的負電荷，但須在胰島素分子的相應位置上，至少要有一個X與人胰島素的氨基酸殘基不同，並且在A(8)位上的X是His，或Phe；在A(21)位上的X為Asp，在B(5)位上的X為Ala，在B(9)位上的X為Leu，在B(10)位上的X為Asu或Leu，在B(12)位上的X為Asn或者在B(26)位上的X為Ala，此外，其余的X中至少有一個X不同于胰島素分子相應位置上的人胰島素的氨基酸殘基，并且還須有一個或多個氨基酸殘基可以從A和/或B鏈的N和/或C端上除去。

2、根據權利要求1的胰島素類似物，其中的氨基酸殘基取代基比胰島素分子中相應位置上的人胰島素氨基酸殘基更加親水。

3、根據權利要求1的人胰島素類似物，其中大約少于7個的X不同于人胰島素中相應位置的氨基酸殘基。

4、根據權利要求1的人胰島素類似物，其中的氨基酸取代基從Asp、Glu、Sen、Thr、His、Ile組成的組中選擇。

5、根據權利要求1的人胰島素類似物，其中的氨基酸殘基取代基是Asp和/或Glu。

6、根據權利要求1的胰島素類似物，其中在B（9），B（12）或B（27）位上的X至少有一個不同于人胰島素分子中相應位置上的氨基酸殘基。

7、根據權利要求1的人胰島素類似物，其中B27位上的X為Glu，B12位上的X為Ile或Tyr，A21位上的X為Asp和B27位上的X為Glu，B9位上的X為Asp，A21位和B9位上的X為Asp而B27位上的X為Glu，A8位上的X為His，B9位上的X為Asp和B27位上的X為Glu，B10位上的X為Asp或B9位上的X是為Asp而B27位上的X是Glu，或B28位的X為Asp。

8、根據權利要求1的人胰島素類似物，其特征在于在B鏈和N末端缺少直至4個氨基酸殘基和/或在B鏈的C末端缺少直至5個氨基酸殘基。

9、根據權利要求9的人胰島素類似物，其特征在于它們缺少B（1）-氨基酸殘基和/或B（30）氨基酸殘基。

10、一種制備權利要求1的人胰島素的方法其中的酵母株包含一種可復制的表達載體，該載體含有一個具有胰島素類似物前體編碼的DNA序列，將該酵母株在一個穩定的營養培養基中培養，從培養介質中回收此前體，然后在試管內通過酶和化學變換轉變成新的胰島素類似物。

11、制備權利要求1的人胰島素類似物的一種方法，其中生物合成的凝膠體為通式Ⅱ

其中Qn為具有n個天然存在的氨基酸殘基的肽鏈，R為Lys或Arg，n為從0到33的一個整數，m為0或者1，而X與前面規定的一樣，但以該肽鏈-Qn-R-不含有二個鄰接的基本氨基酸殘基為條件，該生物合成前體在胰蛋白酶或者胰蛋白酶衍生物存在下，與L-蘇氨酸酯反應，然后用已知的方法將所得的人胰島素類似物的蘇氨酸酯轉變成人胰島素類似物。

12、一個生產權利要求1的人胰島素類似物的方法，其中生物合成前體的通式為Ⅲ

其中S和T各為Lys或Arg，X為前面規定的一樣，該生物合成前體在水溶液中與肽和羧肽酶反應，然后從該反應混合物中回收人胰島素類似物。

13、一個制備權利要求1的人胰島素類似物的方法，其中含有所需的氨基酸取代基的胰島素類似物是根據已知方法化學合成的，或者根據已知的方法化學合成含有所需的氨基酸取代基的A鏈和B鏈，然后建立二硫橋，把該修飾過的A鏈和B鏈，在A（7）Cys和B（7）Cys之間，與A（20）Cys和B（19）Cys之間，A鏈內的A（6）Cys和A（11）Cys之間連接起來。

14、具有胰島素活性的注射液，其特征在于它們含有權利要求1的人胰島素類似物或最好在PH中性時在親水溶液中它的藥學上可接受的鹽。