[其他]抗腫瘤方法及其化合物

無效

• 申請號: 86106428
• 申請日: 1986-09-22
• 公開（公告）號: CN86106428A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 詹姆斯·杰弗里·豪伯特;杰拉爾德·奧斯頓·普爾;布倫特·杰弗里·里德;理查德·華爾茲·哈珀;埃迪·陶維;詹姆斯·亞伯拉罕·艾金斯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D307/78
• 分類號: C07D307/78;C07D209/02;A61K31/34;A61K31/40
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,魏金璽

盡管研制了許多化學藥劑和藥物治療的各種熟練的服藥方法，癌癥仍在繼續使得越來越多的人遭受痛苦和死亡。雖然在合并用藥治療中取得了許多進展，但對治療腫瘤和白血病的更新更好方法的需求并未減弱，這特別是對不宜手術的或轉移性的實體瘤，例如各種類型的肺癌更是明顯的。

為了更為有效，新的化學治療劑應該有應該有廣譜的活性，高的治療指數，并應是化學穩定的，及可與其它藥物配伍。此外，具有口服活性的新的制劑將是特別有用的，以便在開始治療以及其后的保持療法得以容易進行，并且對病人沒有任何不便或痛苦。

本發明提供了一系列對治療腫瘤有效的磺酰脲類，這些化合物有口服活性并且相對無毒，還具有很好的治療指數。

磺酰脲類在先有技術中是熟知的，特別是對它們的口服降血糖藥效。例如，參見Chemical????Abstracts????71∶11457W（1969），Holland????et????al，J.Med.Pharm.Chem，3（1），99（1961）Gandhi，et????al，Arzneim-Forsch，21，968（1971），Rajagopalan，et????al，J.org.chem.，30，3369（1965），和Petersen，Chem.Ber，83，551（1950）。此外，尚注意到它的某些抗真菌活性，并且該化合物亦被制備成為碳化二亞胺的衍生物。有關這種結構類型化合物的一般綜述可以參看Kurzer，Chem.Rev;50，1（1952）。雙環磺酰脲類作為降血糖藥劑在先有技術中也是已知的;例如，參見Chemical????Abstracts????67：54036t（abstracting????German????OLS????1，249，866），美國專利3，097，242，Chemical????Abstracts????60：9220h（abstracting????German????OLS????1，159，937），Lerner，et????al.，Metab.Clin.Exptl.，14（5），578（1965）。然而，這些文獻并未公開這些化合物的任何抗腫瘤活性。

因此，根據本發明，式（Ⅰ）的磺酰脲衍生物是有效的抗腫瘤劑：

式中A為-O-，，-CH₂-，-CH₂CH₂-，或-CH₂O-;

D是-CH₂-，或-O-;

R₁是氫或鹵素;和

R₂是鹵素或三氟甲基。

本發明還提供了一種治療溫血動物易感腫瘤（Susceptibleneoplasms）的方法，該方法包括給上述動物服用式（Ⅰ）的化合物。

此外，本發明提供了藥物配方，它包括作為有效成分的式（Ⅰ）的化合物并與可供藥用的截體、稀釋劑，或賦形劑相結合。該配方對治療哺乳動物的易感腫瘤特別有效。

術語“鹵素”是指氟，氯，溴，和碘。術語“C₁～C₃烷基”是指甲基、乙基、丙基和異丙基。

本發明的較好的化合物是式（Ⅰ）的這樣一些化合物，其中

a）R₁是氫，

b）R₂是鹵素，特別是溴、氯、或氟、或三氟甲基，和

c）A是-CH₂-。

本發明的最佳化合物是N-（〔（4-氟苯基）氨基〕羰基）-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺。

式（Ⅰ）的化合物通常是指N-（〔（取代的苯基）氨基〕羰基）芳基磺酰胺，例如，上段所述化合物。當然，化合物也可是指1-（取代的苯基）-3-（芳基磺酰）脲。

式（Ⅰ）的化合物可以用文獻中的已知的任一方法制備。這些方法概括在Kurzer，Chem.Rev.，50，1（1952），特別是第4-19頁中。描述可用于制備式（Ⅰ）化合物的方法已在前述所列參考文獻中介紹過。所有這些文獻亦列入本申請作為參考文獻。

制備式（Ⅰ）化合物的一個較好方法是用式（Ⅱ）的異氰酸磺酰酯，與式（Ⅲ）的苯胺衍生物反應，

其中A，D，R₁，和R₂的含意同前。