[其他]喹諾酮羧衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86106398
• 申請日: 1986-11-04
• 公開（公告）號: CN86106398A
• 公開（公告）日: 1987-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 增澤國泰;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權(quán)）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;A61K31/47;//;21556;20708)
• 代理公司: 上海專利事務(wù)所
• 代理人: 王孫佳

本發(fā)明涉及某些新的有效的、化學(xué)式（Ⅰ）的喹諾酮羧酸衍生物，還涉及它們的制備方法和含有這些衍生物的組成。

在化學(xué)式（Ⅰ）中、R為氫原子或低級烷基，Alk為低級亞烷基，而X為氫原子或鹵原子。

“低級烷基”這一術(shù)語，正如這里所使用的是指具有1～5個碳原子的烷基團(tuán)，如甲基、乙基、異丙基和t-丁基

“低級亞烷基”這一述語，正如這里所使用的是指具有1～5個碳原子的亞烷基，它們可以被上述低級烷基取代，這些亞烷基有乙烯、丙烯、2-甲基丙烯和1.5-亞戊基。

“鹵原子”這一述語，正如這里所使用的是指氟、氯、溴和碘、特別是指氟和氯。

自從已被用于治療因格蘭氏陰性菌引起的尿道感染的萘啶酮酸在1963年被發(fā)明以來，人們已經(jīng)從事了大量的研究以促進(jìn)喹諾酮羧酸這類物質(zhì)的進(jìn)一步開發(fā)。

于是，最近發(fā)現(xiàn)某些化合物[例如腦呋勞克素（norfloxacin）]具有顯著的抗菌活性，不但能抗格蘭氏陰性菌，而且也能抗格蘭氏陽性菌。然而，它們的抗格蘭氏陽性菌的活性大大低于其抗格蘭氏陰性菌的活性。

就在最近，一些具有比較強(qiáng)的抗格蘭氏陰性菌活性的藥物（例如Cl-934）已經(jīng)得到了開發(fā)，但是它們所具有的抗格蘭氏陰性菌的活性則低于上述化合物[例如腦呋勞克素（norfloxacin）、西普勞呋克素（ciprofloxacin）]。

作為調(diào)查研究的結(jié)果，本發(fā)明者們意外地發(fā)現(xiàn)由化學(xué)式（Ⅰ）所代表的喹諾酮羧酸衍生物與任何上述的同類物質(zhì)相比較具有高得多的抗格蘭氏陰性菌的活性，因而它們無論是在玻璃試管內(nèi)還是在體內(nèi)所表現(xiàn)出來的抗格蘭氏陰性和陽性菌的抗菌活性優(yōu)于商業(yè)制備的和調(diào)查的這些藥物。

再者，本發(fā)明的化合物所具有的優(yōu)異的抗菌活性不僅是針對需氧菌而且也是針對厭氧菌和枝原體屬的。

當(dāng)口服到動物體內(nèi)時，本發(fā)明的化合物很容易被吸收并被散布到肌肉中。

于是，本發(fā)明的化合物在小劑量時就具有抗格蘭氏陽性和陰性菌的活性，因此就構(gòu)成了能治療受感染的人、動物或植物疾病的貴重的藥劑。

以下，對本發(fā)明化合物的制備過程進(jìn)行了描述。

其中R¹為氫原子或保護(hù)基團(tuán)，Y為鹵原子，而Alk、R和X具有以上已描述的意義。

這就是說，通過使化學(xué)式（Ⅱ）所代表的化合物與化學(xué)式（Ⅲ）所代表的胺進(jìn)行反應(yīng)來合成由化學(xué)式（Ⅰ′）所代表的化合物。然而，在化合物的情況下，其中R¹是化學(xué)式（Ⅲ）中的保護(hù)基團(tuán)，例如R¹是烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基、t-丁氧基、芐氧基羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基芐基及其同類物質(zhì)，那么就根據(jù)通常的方法把保護(hù)基團(tuán)從化學(xué)式（Ⅰ′）所代表的反應(yīng)物中除去從而獲得本發(fā)明的其中R¹為氫原子的化合物。化學(xué)式（Ⅱ）所代表的化合物與化學(xué)式（Ⅳ）所代表的胺的反應(yīng)最好是在例如水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺（DMSo）、二甲基亞砜、六甲基磷酸三胺、吡啶、甲基吡啶及其同類物質(zhì)這樣的溶劑中通過加熱該混合物來進(jìn)行，也可在無溶劑存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)溫度適當(dāng)?shù)厥沁x擇在室溫至200℃，最好是室溫至160℃。更具體地講，最好是使化學(xué)式（Ⅱ）所代表的化合物與1～5倍摩爾的由化學(xué)式（Ⅳ）所代表的化合物在室溫至160℃下且2～10倍體積的上述溶液中進(jìn)行反應(yīng)達(dá)數(shù)小時。這時也需要使用例如三乙胺二氮雜雙環(huán)-堿和碳酸鉀這樣的脫酸劑。另外，其中R為低級烷基的化合物（Ⅰ′）可以按照通常的方法被水解從而獲得羧酸。采用氫氧化鉀這樣的堿或硫酸這樣的酸在室溫至溶劑水的沸點(diǎn)（或水與酒精的混合液、水與醋酸的混合液等的沸點(diǎn)）下可以使這種水解得以容易地進(jìn)行。

再者，假如需要，可通過用酸或堿來進(jìn)行處理使化學(xué)式（Ⅰ）的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的銨鹽或羧酸。這酸可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。羧酸的金屬鹽可以是例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑和銀鹽。

化學(xué)式（Ⅰ）的化合物以及它們的水合物和鹽可以按藥物制劑的傳統(tǒng)形式被使用，這些形式可以是例如片劑、囊劑、粉劑、膏劑、栓劑、注射劑或眼睛滴劑，適合于口服、腸外、腸內(nèi)或局部施用。

以下的實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明而不是對它的限制。

實(shí)施例1

1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，3-二氯-7-[3-（2-羥基乙基氨基甲基）-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹諾酮羧酸