[其他]喹啉酮羧酸衍生物和它們的制備方法

無效

• 申請號: 86106343
• 申請日: 1986-09-20
• 公開（公告）號: CN86106343A
• 公開（公告）日: 1987-04-08
• 發明（設計）人: 增澤國泰;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;//;21556;20709)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明是關于某種新的有用的具有結構式（Ⅰ）的喹啉酮羧酸衍生物及其制備方法，和含有它們的組合物

在結構式（Ⅰ）中，R是氫原子或低級烷基，ALK是低級烯烴基和X是氫原子或鹵原子。

這里所用的低級烷基是指具有1-5個碳原子的烷基，如甲基，乙基，異丙基，和叔-丁基。

這里所用的術語“低級烯烴基”是指具有1-5個碳原子的烯烴基，亦可被上述低級烷基所取代，如乙烯，丙烯，2-甲基丙烯，和次戊基。

這里所用的術語鹵原子是指氟，氯，溴和碘，特別是氟和氯。

自從用于治療由于需氧革蘭氏陰性細菌引起的尿道感染的nalidixic酸在1963年問世以來，對于進一步發展喹啉酮羧酸的同類物方面進行了深入的工作。

最近這些同類化合物（如norfloxacin）不僅具有明顯的抗需氧革蘭氏陰性菌而且有抗革蘭氏陽性菌作用。但是它們抗革蘭氏陽性菌的作用明顯地低于抗革蘭氏陰性菌的作用。

直至最近，具有較強抗革蘭氏陽性菌的藥物（如C1-934才出現，但它在抗革蘭氏陰性茵方面作用弱于前面的化合物（如Norfloxacin，ciprfloxacin）

最近發明家們研究結果意外地發現結構式（Ⅰ）代表的新的喹啉酮羧酸衍生物而和以前任何一種類似藥物比較具有令人興奮的抗革蘭氏陰性菌作用，因而優于現在市售的制劑和作為體外同時抗革蘭氏陰性菌及陽性菌的研制藥物。

另外，本發明的化合物不單具有優良的抗需氧細菌作用，同時亦具有抗厭氧細菌及mycoplasmas作用。

當動物作口服給藥時本化合物能很好被吸收并擴散到組織中。

本發明的化合物在低劑量的情況下具有同時抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌的作用，因此成為治療人類，動物或植物疾病的藥劑。

以下說明本發明化合物的制備方法：

其中R′是氫原子或保護基，ALK，R和X如上述定義。

即通過結構式（Ⅱ）的化合物和結構式（Ⅲ）的胺反應合成結構式為（Ⅰ′）的化合物，其中R′在結構式為（Ⅲ）的化合物中是保護基，即R′是烷氧羰基，例如甲氧基，乙氧基，叔-丁氧基，芐氧羰基和酰基，例甲酰，乙酰，丙酰，苯甲酰，諸如此類，用通常方法從結構式（Ⅰ′）的反應物除去保護基團就制得本發明的化合物，其中R是氫原子。

結構式為（Ⅱ）的化合物和結構式（Ⅲ）的胺進行反應，反應是將兩反應物在溶劑中如水，乙醇，乙腈，二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亞砜（DMSO）六甲基磷三酰胺，吡啶，甲基吡啶等諸如此類的溶劑或在沒有溶劑的存在下混合加熱進行。上述反應是在室溫至200℃之間進行，最好在室溫至160℃。更詳細敘述，最好讓化合物（Ⅱ）和為其摩爾量1至5倍的化合物（Ⅲ）在體積為它們2至10倍的上述溶劑中在室溫至160℃溫度下反應1至數小時。這時最好用如三乙胺，二氮二環堿（diazabicyclo????bases）和碳酸鉀作脫酸劑。另外其中R是低級烷基的化合物（Ⅰ′）可用通常一般的方法將其水解成羧酸。水解可以很易通過堿如氫氧化鉀，酸如硫酸在室溫至水合溶劑的沸點的溫度下進行，水合溶劑如乙醇和水，乙酸和水的混合物。

另外若需要，可將結構式為（Ⅰ）式的化合物經酸或堿處理后轉變成藥物上可接受的銨鹽，金屬羧酸鹽，酸可以是有機或無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，甲基磺酸，草酸和乳酸。金屬羧酸鹽可以是如鈉，鉀，鎂，鈣，鋁，鈰，鉻，鈷，銅，鐵，鋅，鉑和銀鹽。

結構式（Ⅰ）的化合物它的水合物和鹽類可以用作為藥，如可制成片劑，膠囊，粉劑，油膏，栓劑，針劑或眼藥水，適合于口服，腸外，腸內或局部給藥。

下面例子將進一步說明本發明，但并不限于此。

參考例Ⅰ3-（2-氟化乙基）氨基甲基吡咯烷

在5分鐘內將（5.6克）對-甲苯磺酰氯加進含（5.0克）1-芐基-3-氨基甲基吡咯烷〔有機化學雜志第26期4955頁，（1961年）〕在30毫升的吡啶溶液中，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物靜置過夜和濃縮，含有吡啶的殘余物通過和（20毫升）水共沸蒸餾除去。在100毫升二氯甲烷溶液中的所得殘余物用碳酸鉀溶液和水洗滌二次（×2），用無水硫酸鈉干燥和濃縮，殘余物用硅膠色層層析提純，用甲醇∶乙腈∶二氯甲烷（0∶1∶3→0.5∶1∶3）洗脫，得到1-芐基-3-（對-甲苯磺酰基）氨基乙基吡咯烷的液體（5.31克）。

將這種;由（5.20克）和15毫升的無水DMF溶液慢慢加入含（55%/油;0.72克）氫化鈉的15毫升二甲基甲酰胺懸浮液中。