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[其他]通過氧化6-氨基青霉烷酸制備6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物的方法無效

專利信息
申請?zhí)枺?/td> 86105952 申請日: 1986-09-05
公開(公告)號: CN86105952A 公開(公告)日: 1987-03-04
發(fā)明(設(shè)計)人: 伯斯·扎科布斯·約翰尼斯;庫普魯斯·倫茨;維林加·魯多夫 申請(專利權(quán))人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司
主分類號: C07D499/42 分類號: C07D499/42
代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部 代理人: 穆德駿,唐躍
地址: 荷蘭代爾夫*** 國省代碼: 暫無信息
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摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 通過 氧化 氨基 青霉 制備 二氧化物 方法
【說明書】:

發(fā)明是關(guān)于通過直接氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亞砜制備6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物的新方法。

今天最為人們所熟悉并已廣泛應(yīng)用的具有抗菌作用的各類化合物之一是β-內(nèi)酰胺類抗菌素。該類化合物有2-氮雜環(huán)丁酮(β-內(nèi)酰胺)環(huán)稠合的噻唑烷環(huán)(青霉素類)或二氫-1,3-噻嗪環(huán)(頭孢菌類)。青霉素類典型的實例有芐青霉素(青霉素G),苯氧基甲基青霉素(青霉素V),氨芐青霉素和羥氨芐青霉素。然而,一些類型的青霉素對于某些細菌是無活性的,或者幾乎是無活性的,人們認為這是由于細菌產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶的原因。

β-內(nèi)酰胺酶是能夠使青霉素β-內(nèi)酰胺環(huán)分解的酶,分解產(chǎn)物失去了抗菌活性。這是一個日趨嚴重的問題,因為更多的細菌由于具有產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的能力而變得對青霉素類具有抗性了。但是,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾類能夠抑制β-內(nèi)酰胺的新化合物,當它們與青霉素合用時,它們能夠增加或提高青霉素對這些細菌的抗菌活性。

EP-A-0002927敘述,可以應(yīng)用6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物和它的鹽類來提高β-內(nèi)酰胺類抗菌素的抗菌活性。NL-A-7806126公開了青霉烷酸1,1-二氧化物和它的鹽類及酯類具有實用的藥理特性,例如它們可以作為所述各類細菌中幾種類型β-內(nèi)酰胺酶有效的抑制劑。青霉烷酸1,1-二氧化物可以按EP-A-0093465和0092286所述,由6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物開始使6-氨基青霉烷酸重氮化,然后將重氮化的化合物溴化,接著將溴化產(chǎn)物脫溴而制得。因此6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物是重要的化合物,這是可以理解的。

EP-A-0002927敘述應(yīng)用氧化劑,如高錳酸鉀或2-氯過苯甲酸,使6-氨基青霉烷酸衍生物(其中6-氨基被保護,3-羧酸最好也被保護)氧化,接著脫去保護基,可以制備6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物。為了不影響分子中環(huán)的結(jié)構(gòu)或者為了不產(chǎn)生其它非所要求的結(jié)構(gòu)變化,該法中6-氨基必需用保護基保護,3-羧基通常也必需用保護基保護,在氧化之后環(huán)必需脫去保護基,因此該方法是不可取的。

將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物尚未見文獻報道。以前建議的氧化6-氨基青霉烷酸的方法總是形成相應(yīng)的亞砜。例如,有機化學(xué)雜志(J.org.chem.)30,4388(1965)敘述,應(yīng)用偏過碘酸鈉可將6-氨基-青霉烷酸氧化成它的亞砜,產(chǎn)率僅為8%。有機化學(xué)雜志(J.org.chem.)37,793(1972)報道,應(yīng)用臭氧可將6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)變成它的亞砜,產(chǎn)率為95%。雖然臭氧過量,亞砜類化合物通常會氧化成砜類化合物,但是在上述條件下用大量臭氧,6-氨基青霉烷酸亞砜并未進一步氧化為砜。在合成(Symthesis)264(1976)中報道,應(yīng)用過乙酸可將6-氨基青霉烷酸氧化成它的亞砜,產(chǎn)率為49%。

現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn),在水介質(zhì)中,如果用高錳酸鹽(如高錳酸鉀或高錳酸鈉)進行氧化反應(yīng),當進行氧化反應(yīng)時,既不需要保護6-氨基,也不需要保護3-羧基,可以將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物。

按照本發(fā)明的方法,從芐青霉素(青霉素G)(它是所有半合成青霉素化合物最重要的起始原料),以二步合成法,可以制得6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物。由發(fā)酵法,可以大量地生產(chǎn)芐青霉素,并且可以使其轉(zhuǎn)變成6-氨基青霉烷酸,產(chǎn)率為90%以上。

按照本發(fā)明,可將6-氨基青霉烷酸溶于水溶液(例如溶于稀硫酸溶液)中,并向該溶液中加入經(jīng)選擇的共溶劑(如乙腈),接著加入高錳酸鹽水溶液。

也可以將高錳酸鹽在水和硫酸水溶液中的混合物加到6-氨基青霉烷酸和水組成的混懸液中,或加到6-氨基青霉烷酸、水和惰性有機溶劑(如乙腈)組成的混懸液中,在上述情況下,氧化作用可以在中性條件或弱堿性條件(例如通過加入氨水將PH調(diào)到7或8)下進行。

還可以通過將固體6-氨基青霉烷酸加到高錳酸鹽和硫酸的水混合物,或者水以及與水可混溶的惰性有機溶劑(如乙腈)的混合物中來進行氧化作用。

剩下的過量高錳酸鹽可以由在本項技術(shù)中已知的方法來除去,例如可通過加入焦亞硫酸鈉的方法來除去。

通過調(diào)節(jié)PH在約3.3,可以將6-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物分離出來,在該PH值,產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來。

根據(jù)上述反應(yīng),6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗?,1-二氧化物,可能得到的轉(zhuǎn)變率為85%或85%以上。

氧化反應(yīng)在-10℃~20℃之間進行,最好在-10℃~0℃之間進行。

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