[其他]通過氧化6-氨基青霉烷酸制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法

無效

• 申請號: 86105952
• 申請日: 1986-09-05
• 公開（公告）號: CN86105952A
• 公開（公告）日: 1987-03-04
• 發明（設計）人: 伯斯·扎科布斯·約翰尼斯;庫普魯斯·倫茨;維林加·魯多夫
• 申請（專利權）人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司
• 主分類號: C07D499/42
• 分類號: C07D499/42
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿,唐躍

本發明是關于通過直接氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亞砜制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的新方法。

今天最為人們所熟悉并已廣泛應用的具有抗菌作用的各類化合物之一是β-內酰胺類抗菌素。該類化合物有2-氮雜環丁酮（β-內酰胺）環稠合的噻唑烷環（青霉素類）或二氫-1，3-噻嗪環（頭孢菌類）。青霉素類典型的實例有芐青霉素（青霉素G），苯氧基甲基青霉素（青霉素V），氨芐青霉素和羥氨芐青霉素。然而，一些類型的青霉素對于某些細菌是無活性的，或者幾乎是無活性的，人們認為這是由于細菌產生了β-內酰胺酶的原因。

β-內酰胺酶是能夠使青霉素β-內酰胺環分解的酶，分解產物失去了抗菌活性。這是一個日趨嚴重的問題，因為更多的細菌由于具有產生β-內酰胺酶的能力而變得對青霉素類具有抗性了。但是，人們已經發現了幾類能夠抑制β-內酰胺的新化合物，當它們與青霉素合用時，它們能夠增加或提高青霉素對這些細菌的抗菌活性。

EP-A-0002927敘述，可以應用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物和它的鹽類來提高β-內酰胺類抗菌素的抗菌活性。NL-A-7806126公開了青霉烷酸1，1-二氧化物和它的鹽類及酯類具有實用的藥理特性，例如它們可以作為所述各類細菌中幾種類型β-內酰胺酶有效的抑制劑。青霉烷酸1，1-二氧化物可以按EP-A-0093465和0092286所述，由6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物開始使6-氨基青霉烷酸重氮化，然后將重氮化的化合物溴化，接著將溴化產物脫溴而制得。因此6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物是重要的化合物，這是可以理解的。

EP-A-0002927敘述應用氧化劑，如高錳酸鉀或2-氯過苯甲酸，使6-氨基青霉烷酸衍生物（其中6-氨基被保護，3-羧酸最好也被保護）氧化，接著脫去保護基，可以制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。為了不影響分子中環的結構或者為了不產生其它非所要求的結構變化，該法中6-氨基必需用保護基保護，3-羧基通常也必需用保護基保護，在氧化之后環必需脫去保護基，因此該方法是不可取的。

將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物尚未見文獻報道。以前建議的氧化6-氨基青霉烷酸的方法總是形成相應的亞砜。例如，有機化學雜志（J.org.chem.）30，4388（1965）敘述，應用偏過碘酸鈉可將6-氨基-青霉烷酸氧化成它的亞砜，產率僅為8%。有機化學雜志（J.org.chem.）37，793（1972）報道，應用臭氧可將6-氨基青霉烷酸轉變成它的亞砜，產率為95%。雖然臭氧過量，亞砜類化合物通常會氧化成砜類化合物，但是在上述條件下用大量臭氧，6-氨基青霉烷酸亞砜并未進一步氧化為砜。在合成（Symthesis）264（1976）中報道，應用過乙酸可將6-氨基青霉烷酸氧化成它的亞砜，產率為49%。

現在我們驚奇地發現，在水介質中，如果用高錳酸鹽（如高錳酸鉀或高錳酸鈉）進行氧化反應，當進行氧化反應時，既不需要保護6-氨基，也不需要保護3-羧基，可以將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。

按照本發明的方法，從芐青霉素（青霉素G）（它是所有半合成青霉素化合物最重要的起始原料），以二步合成法，可以制得6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。由發酵法，可以大量地生產芐青霉素，并且可以使其轉變成6-氨基青霉烷酸，產率為90%以上。

按照本發明，可將6-氨基青霉烷酸溶于水溶液（例如溶于稀硫酸溶液）中，并向該溶液中加入經選擇的共溶劑（如乙腈），接著加入高錳酸鹽水溶液。

也可以將高錳酸鹽在水和硫酸水溶液中的混合物加到6-氨基青霉烷酸和水組成的混懸液中，或加到6-氨基青霉烷酸、水和惰性有機溶劑（如乙腈）組成的混懸液中，在上述情況下，氧化作用可以在中性條件或弱堿性條件（例如通過加入氨水將PH調到7或8）下進行。

還可以通過將固體6-氨基青霉烷酸加到高錳酸鹽和硫酸的水混合物，或者水以及與水可混溶的惰性有機溶劑（如乙腈）的混合物中來進行氧化作用。

剩下的過量高錳酸鹽可以由在本項技術中已知的方法來除去，例如可通過加入焦亞硫酸鈉的方法來除去。

通過調節PH在約3.3，可以將6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物分離出來，在該PH值，產物可從反應混合物中結晶出來。

根據上述反應，6-氨基青霉烷酸轉變為它的1，1-二氧化物，可能得到的轉變率為85%或85%以上。

氧化反應在-10℃～20℃之間進行，最好在-10℃～0℃之間進行。