[其他]通過氧化6-氨基青霉烷酸制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86105952
• 申請日: 1986-09-05
• 公開（公告）號: CN86105952A
• 公開（公告）日: 1987-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 伯斯·扎科布斯·約翰尼斯;庫普魯斯·倫茨;維林加·魯多夫
• 申請（專利權(quán)）人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司
• 主分類號: C07D499/42
• 分類號: C07D499/42
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿,唐躍

本發(fā)明是關(guān)于通過直接氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亞砜制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的新方法。

今天最為人們所熟悉并已廣泛應(yīng)用的具有抗菌作用的各類化合物之一是β-內(nèi)酰胺類抗菌素。該類化合物有2-氮雜環(huán)丁酮（β-內(nèi)酰胺）環(huán)稠合的噻唑烷環(huán)（青霉素類）或二氫-1，3-噻嗪環(huán)（頭孢菌類）。青霉素類典型的實例有芐青霉素（青霉素G），苯氧基甲基青霉素（青霉素V），氨芐青霉素和羥氨芐青霉素。然而，一些類型的青霉素對于某些細菌是無活性的，或者幾乎是無活性的，人們認為這是由于細菌產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶的原因。

β-內(nèi)酰胺酶是能夠使青霉素β-內(nèi)酰胺環(huán)分解的酶，分解產(chǎn)物失去了抗菌活性。這是一個日趨嚴重的問題，因為更多的細菌由于具有產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的能力而變得對青霉素類具有抗性了。但是，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾類能夠抑制β-內(nèi)酰胺的新化合物，當它們與青霉素合用時，它們能夠增加或提高青霉素對這些細菌的抗菌活性。

EP-A-0002927敘述，可以應(yīng)用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物和它的鹽類來提高β-內(nèi)酰胺類抗菌素的抗菌活性。NL-A-7806126公開了青霉烷酸1，1-二氧化物和它的鹽類及酯類具有實用的藥理特性，例如它們可以作為所述各類細菌中幾種類型β-內(nèi)酰胺酶有效的抑制劑。青霉烷酸1，1-二氧化物可以按EP-A-0093465和0092286所述，由6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物開始使6-氨基青霉烷酸重氮化，然后將重氮化的化合物溴化，接著將溴化產(chǎn)物脫溴而制得。因此6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物是重要的化合物，這是可以理解的。

EP-A-0002927敘述應(yīng)用氧化劑，如高錳酸鉀或2-氯過苯甲酸，使6-氨基青霉烷酸衍生物（其中6-氨基被保護，3-羧酸最好也被保護）氧化，接著脫去保護基，可以制備6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。為了不影響分子中環(huán)的結(jié)構(gòu)或者為了不產(chǎn)生其它非所要求的結(jié)構(gòu)變化，該法中6-氨基必需用保護基保護，3-羧基通常也必需用保護基保護，在氧化之后環(huán)必需脫去保護基，因此該方法是不可取的。

將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物尚未見文獻報道。以前建議的氧化6-氨基青霉烷酸的方法總是形成相應(yīng)的亞砜。例如，有機化學(xué)雜志（J.org.chem.）30，4388（1965）敘述，應(yīng)用偏過碘酸鈉可將6-氨基-青霉烷酸氧化成它的亞砜，產(chǎn)率僅為8%。有機化學(xué)雜志（J.org.chem.）37，793（1972）報道，應(yīng)用臭氧可將6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)變成它的亞砜，產(chǎn)率為95%。雖然臭氧過量，亞砜類化合物通常會氧化成砜類化合物，但是在上述條件下用大量臭氧，6-氨基青霉烷酸亞砜并未進一步氧化為砜。在合成（Symthesis）264（1976）中報道，應(yīng)用過乙酸可將6-氨基青霉烷酸氧化成它的亞砜，產(chǎn)率為49%。

現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在水介質(zhì)中，如果用高錳酸鹽（如高錳酸鉀或高錳酸鈉）進行氧化反應(yīng)，當進行氧化反應(yīng)時，既不需要保護6-氨基，也不需要保護3-羧基，可以將6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。

按照本發(fā)明的方法，從芐青霉素（青霉素G）（它是所有半合成青霉素化合物最重要的起始原料），以二步合成法，可以制得6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。由發(fā)酵法，可以大量地生產(chǎn)芐青霉素，并且可以使其轉(zhuǎn)變成6-氨基青霉烷酸，產(chǎn)率為90%以上。

按照本發(fā)明，可將6-氨基青霉烷酸溶于水溶液（例如溶于稀硫酸溶液）中，并向該溶液中加入經(jīng)選擇的共溶劑（如乙腈），接著加入高錳酸鹽水溶液。

也可以將高錳酸鹽在水和硫酸水溶液中的混合物加到6-氨基青霉烷酸和水組成的混懸液中，或加到6-氨基青霉烷酸、水和惰性有機溶劑（如乙腈）組成的混懸液中，在上述情況下，氧化作用可以在中性條件或弱堿性條件（例如通過加入氨水將PH調(diào)到7或8）下進行。

還可以通過將固體6-氨基青霉烷酸加到高錳酸鹽和硫酸的水混合物，或者水以及與水可混溶的惰性有機溶劑（如乙腈）的混合物中來進行氧化作用。

剩下的過量高錳酸鹽可以由在本項技術(shù)中已知的方法來除去，例如可通過加入焦亞硫酸鈉的方法來除去。

通過調(diào)節(jié)PH在約3.3，可以將6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物分離出來，在該PH值，產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來。

根據(jù)上述反應(yīng)，6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗?，1-二氧化物，可能得到的轉(zhuǎn)變率為85%或85%以上。

氧化反應(yīng)在-10℃～20℃之間進行，最好在-10℃～0℃之間進行。