[其他]制備N-氨磺酰-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙脒的方法

無效

• 申請號: 86105909
• 申請日: 1986-09-11
• 公開（公告）號: CN86105909A
• 公開（公告）日: 1987-05-13
• 發明（設計）人: 彼得·波德;卡爾曼·哈森依;伊瓦·科桑格爾·尼·阿加;艾里克·波格斯克;伊瓦·弗克斯;弗倫克·特里施勒;吉奧吉·多馬尼;伊斯特萬·薩巴德卡;比拉·赫格杜斯
• 申請（專利權）人: 格德昂·理查德化學工廠股份公司
• 主分類號: C07D277/50
• 分類號: C07D277/50;//;27726)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

本發明涉及通過由式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）-異硫脲的二鹽酸鹽

所得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的S-烷基化制備式（Ⅰ）N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙脒（famotidine）的新方法。

Famotidine是最有希望的抗潰瘍化合物之一，基于組胺H₂-受體阻斷機理，抑制胃潰瘍和腸道潰瘍。它的效力比甲腈咪胍約高一個數量級（Arznein、Forsch.，32，734/1982/），它的日用劑量僅1×40mg，相應的甲腈咪胍的日用劑量為4×200mg，并且它不具有抗雄激素活性。

制備famotidine的許多方法都是已知的技術，例如，美國專利說明書4，283，408號（Yamanouchi）。第一次描述用3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙腈作原料的方法。首先用已知化學方法來制備鹽酸化亞氨基甲基醚，然后將其轉化為相應的堿，獲得產率為92.0%的油狀的產物。將亞氨醚堿與二當量硫酰胺在甲醇介質中共沸轉化成famotidine，用柱色譜法分離famotidine，得到產率為64.4%離。總產率為59.2%。

該方法的主要缺點是用柱色譜法分離，這就使得該方法實際上不適合于工業應用。另一缺點是硫酰胺的用量高。

同一公司在歐洲專利申請128，736號中公開了一種改進方法，僅僅通過制備和使用實質上是高純度的亞氨醚堿，能避免色譜提純。從3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙腈來制備固體亞氨醚堿，產率為78.8%，將其與2.2摩爾當量的硫酰胺在甲醇介質中，溫度為20-30℃的條件下反應三天。所得到的產率為62%的粗產物在含水的二甲基甲酰胺中重結晶，將所得到的物質溶解在水和乙酸的混合物后，再用堿使之沉淀。粗famotidi-ne的總產率相應地僅48.8%。該方法的主要缺點是硫酰胺的用量高，該過程包括許多且麻煩的步驟，且花費很多時間。

按美國專利說明書4，496，737號（Merck）使用3-（甲硫基）-丙腈作為原料，將其轉化為相應的亞氨醚堿，產率為67.2%。將所得到的油狀產物與1.5摩爾當量的硫酰胺一起煮沸20小時，回收多余的硫酰胺后，用柱色譜法分離產物，產率中等（26.0%）。用間-氯過苯甲酸，在氯仿和甲醇的混合物中，將所得到的N-氨磺酰-3-（甲硫基）-丙脒氧化成相應的亞砜（產率83.4%）。然后將亞砜化合物與三乙基胺，在乙醇介質中煮沸20-30小時，進行消去反應。用色譜法分離所得的式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙脒，其產率為37.2%。

根據描述，然后將式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基-異硫脲

在含水的甲醇中就地制備相應的硫醇化合物。將硫醇化合物與式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙烯脒進行堿-催化加成反應，即能制備出famotidine，并用柱色譜法分離之，產率為35.6%。該方法的主要優點是式（Ⅳ）的反應劑能提供famotidine的全部側鏈，即其與從式（Ⅲ）的異硫脲鎓鹽就地得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的反應直接生產出famotidine。但該方法也有如下缺點：

a）.從3-（甲硫基）-丙腈用四步法經幾天時間制備出N-氨磺酰-丙烯脒，產率極低。隨后的各步產物包括famotidine在內，都要用色譜法分離。

b）生成famotidine最后一步的產率是相當一般的（35.6%），因而專門加工成本高。

本發明的目的是提供制備famotidine的新方法，該方法能制備產率高、純度好且無需任何柱色譜步驟的famotidine。

由式（Ⅲ）化合物得到的2-胍基-噻唑基-甲硫醇可就地與式（Ⅱ）N-氨磺酰-3-囟代-丙脒鹽酸鹽

在含水的醇介質中和室溫條件下，很容易進行S-烷基化，本發明就是根據這一發現而進行的。在反應結束時，famotidine作為結晶產物分離出來，可通過過濾，將其從溶解在含水醇介質的NaCl中離析。