[其他]化合物

無效

• 申請號: 86105663
• 申請日: 1986-07-05
• 公開（公告）號: CN86105663A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發明（設計）人: 亨特·道格拉斯·普雷恩;布賴恩·赫伯特·沃林頓
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩及法國實驗室
• 主分類號: C07D237/14
• 分類號: C07D237/14;C07D237/04;A61K31/50
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及苯的衍生物，尤其是有二個6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基取代基和類似的6-氧代-1，4，5，6-四氫取代基的那類化合物。本發明還涉及這些化合物的制備方法、制備中用的中間體、作為治療藥劑的使用方法以及含這些化合物的藥物組合物。本發明提供的化合物是一種磷酸二酯酶Ⅲ型抑制劑，可在需要抑制作用的情況下使用。所以，本發明提供的化合物是一種增強心肌收縮劑和血管擴張劑，對于治療心血管疾病，尤其是充血性心力衰竭很有價值。此外，本發明提供的化合物能抑制血小板集聚，并具有抗血栓作用。還有，本發明提供的化合物是一種支氣管擴張劑，可以用于治療慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支氣管炎疾病。本發明提供的化合物，大多是用于充血性心力衰竭的治療，治療這種疾病時，本發明提供的化合物具有非常好的活性。

傳統上，治療充血性心力衰竭，使用，例如，異羥基毛地黃毒苷和毛地黃毒苷一類的強心苷和擬交感神經劑。已報導，這種強心苷有明顯的毒性作用，并具有較低的治療指數。擬交感神經劑通常不具備所需活性，口服效果不好。Amrinone是一種市場上感興趣的化合物，據報導它是一種心肌收縮劑。口服時會出現不希望有的付作用，目前尚未找到其他服用方式。很清楚，需要繼續尋找口服療效好的活性心肌收縮劑。

本發明提供的化合物是具有化學式（Ⅰ）的化合物

以及這些化合物的可藥用的鹽，

式中R¹是氫或甲基;

R²是氫或甲基;

和代表雙鍵或單鍵;苯環是對位或鄰位取代的。

適宜的R¹和/或R²是氫。適宜的R¹和/或R²是甲基。

適宜的R¹和R²、和是那些對稱的分子。

最好是單鍵和R¹是氫或甲基。

最好是雙鍵和R²是氫。

苯環最好是對位被取代的。

本發明提供的具體化合物是：

1，4-雙（6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基）-苯、

1，4-雙（6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基）苯、

1，4-雙（4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基）苯、

1，4-雙（4-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基）苯、

1，3-雙（6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基）苯、

6-〔4-（4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基）-苯基〕噠嗪-3（2H）-酮和

6-〔4-（6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基）苯基〕-噠嗪-3（2H）-酮，

以及它們的可藥用的鹽。

本發明敘述了噠嗪-3（2H）-酮和二氫噠嗪-3-（2H）-酮這類化合物，不過，在本發明中當然也包括這些化合物的所有互變異構形式，例如，二氫噠嗪醇和噠嗪醇形式。此外，本發明還包括式（Ⅰ）的化合物的所有光學異構形式，即包含4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基基團的非對映立體異構、消旋和單獨形式。尤其當R¹是甲基和是單鍵時，推薦使用式（Ⅰ）化合物的（R）異構體。含有4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基基團的式（Ⅰ）化合物，通常比去掉甲基的類似物的固有活性更高，不過，推薦使用后一種化合物，這是因為后者沒有光學異構現象產生，因此可以避免與消旋混合物相關的困難，如E.J.Arieens所述（Trends in pharmacological scien-ces，200-205，（1986））。

式（Ⅰ）的化合物可以與酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸和乙基磺酸生成可藥用的酸加成鹽。在式（Ⅰ）的化合物中，為和/或是雙鍵時，它們可以與金屬離子，例如堿金屬如鈉和鉀，或堿土金屬如鈣和鎂生成可藥用的鹽。

為了用式（Ⅰ）的化合物或其可藥用的鹽給人類或其他動物治病，通常可按標準配藥法將其配制成藥用。

具有化學式（Ⅰ）的化合物和它們可藥用的鹽，可以按標準方式服用以治療前述的疾病，例如，口服給藥、非腸道給藥、經皮膚給藥、直腸給藥、經吸入或經頰給藥。