[其他]新型的鉑配合物生產方法

無效

• 申請號: 86105441
• 申請日: 1986-08-26
• 公開（公告）號: CN86105441A
• 公開（公告）日: 1987-03-11
• 發明（設計）人: 埜渡裕義;速水宏;黑田泰男;依田澄雄;高橋克俊
• 申請（專利權）人: 日本化藥株式會社
• 主分類號: C07C87/14
• 分類號: C07C87/14;C07F15/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 陳季壯,羅英銘

本發明是關于新穎的具有抗腫瘤作用的鉑配合物的生產方法。

就具有抗腫瘤作用的鉑配合物來說，順-二氨·二氯合鉑已經市售，由于它療效顯著，目前正在許多病例中得到應用。其它具有抗腫瘤作用的鉑配合物在幾篇論文中加以報道。其中，以直鏈烷基二胺作為配位體的鉑配合物局限在那些含有如下通式所代表的配位體：

式中R為氫原子或取代基，如烷基，羥基及類似物，n為整數1～3。（例如，日本專利申請公開（Laid-open）號156416/1982或103192/1981）。

如上指出，順-二氨·二氯合鉑作為鉑配合物制癌菌劑已市售。然而，順-二氨·二氯合鉑的腎毒性大，具有劑量限制因素。因此，服用順-二氨·二氯合鉑時，在服用順-二氨·二氯合鉑之前和服用過程中必須飲大量的水以及同時長期服用利尿劑。此外，順-二氨·二氯合鉑在水中的溶解度低并溶解速度慢，只能以非常低的濃度提供。再則，順-二氨·二氨合鉑具有很高的催吐毒性，這也給治療上帶來了困難。由于順-二氨·二氯合鉑的這些缺點，已進行了許多研究工作，以便找到一種鉑配合物，它具有抗腫瘤活性，具有很高的水中溶解度，低腎毒性和低催吐毒性。但是迄今尚未有鉑配合物用于實際。

當1，4-丁二胺或其衍生物與鉑原子反應，通過二胺的兩個氮原子形成配位化合物時，形成了包括鉑原子的七個原子的環狀結構，即如下文所示的式（Ⅱ）七元結構。一般地說，具有這種七元環結構的配合物很難用通常方法合成。經過廣泛研究，本發明人成功地合成出具有1，4-丁二胺或其衍生物作為配位體的各種鉑（Ⅱ）配合物，并發現這些配合物具有抗腫瘤效果，它們的腎毒性和催吐毒性明顯低于順-二氨·二氯合鉑。

基于上述發現，已經完成本發明。

本發明是關于通式（Ⅱ）代表的二胺合鉑配合物：

式中R₁、R₂、R₃和R₄分別為氫原子或低級烷基;兩個X分別為鹵原子或共同形成下式所表示的基

（其中R₅和R₆分別為氫原子或低級烷基）或下式表示的基

（其中m為1或2）。

在上面的通式（Ⅱ）中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆所代表的低級烷基包括如1～4個碳原子的烷基，具體地提到的有甲基、乙基、正丙基、異丙基等。

在通式（Ⅱ）中，X所代表的鹵原子包括Cl、Br等。

在通式（Ⅱ）所代表的本發明的配合物中，以那些由下式表示的、由兩個X共同形成的基為好，

那些其中R₁和R₂分別代表氫原子的也是好的。

通式（Ⅱ）所代表的典型例子在下面表明，但本發明不受這些例子的限制。

1、順-二氨-1，4-丁二胺合鉑

2、順-環丁烷-1，1-二羧酸基-1，4-丁二胺合鉑

3、順-4-氧雜環己烷-1，1-二羧酸基-1，4-丁二胺合鉑

4、順-二氨-1-甲基-1，4-丁二胺合鉑

5、順-草酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合鉑

6、順-丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合鉑

7、順-環丁烷-1，1-二羧酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合鉑

8、順-二甲基丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合鉑

9、順-乙基丙二酸基-1-甲基-1，4-丁二胺合鉑

10、順-二氯-1-乙基-1，4-丁二胺合鉑

11、順-環丁烷-1，1-二羧酸基-1-乙基-1，4-丁二胺合鉑

12、順-4-氧雜環己烷-1，1-二羧酸基-1-乙基-1，4-丁二胺合鉑

13、順-二氯-2-甲基-1，4-丁二胺合鉑

14、順-丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合鉑

15、順-環丁烷-1，1-二羧酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合鉑

16、順-4-氧雜環己烷-1，1-二羧酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合鉑

17、順-二甲基丙二酸基-2-甲基-1，4-丁二胺合鉑

18、順-乙基丙二酸鹽-2-甲基-1，4-丁二胺合鉑