[發(fā)明專利]可以注射的能持久釋放的配合料

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86105087.8
• 申請(qǐng)日: 1986-08-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1006197B
• 公開(kāi)（公告）日: 1989-12-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 托馬斯·哈里·弗格森;羅杰·加里克·哈里森;戴維·李·穆?tīng)?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): A61K37/36
• 分類號(hào): A61K37/36;A61K9/10;A61K47/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,魏金璽

三十五年前就已經(jīng)知道給奶牛服用牛生長(zhǎng)激素會(huì)增加牛奶的產(chǎn)量，而不會(huì)對(duì)牛奶成分產(chǎn)生不良的影響〔Cotes，etal.，Nature，164，992（1949）〕。在科茨和他的小組的工作之后，進(jìn)行了許多實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步探究生長(zhǎng)激素和使奶牛增加奶產(chǎn)量之間的關(guān)系。最近，研究的焦點(diǎn)又轉(zhuǎn)移到用遺傳改性的微生物來(lái)生產(chǎn)生長(zhǎng)激素的實(shí)驗(yàn)。例如，可參閱Eppard等Proc.Cornell.Nutr.Conf.，1984，p.5。有些研究者報(bào)告稱，用微生物合成的牛生長(zhǎng)激素在增加奶產(chǎn)量方面甚至比天然激素更為有效（DeGoeter等，第0085036號(hào)歐洲公開(kāi)專利）。

本發(fā)明提供的技術(shù)是一種可以注射的能持久釋放牛生長(zhǎng)激素的配合料，此配合料由有效濃度的牛生長(zhǎng)激素構(gòu)成，牛生長(zhǎng)激素懸浮在載體中，載體約含有1%到20%的一種蠟和80%到99%的一種油。

除非另有說(shuō)明，本文中所提及的全部百分?jǐn)?shù)、比例等均以重量為單位。

本發(fā)明還提出一種使奶牛增加奶產(chǎn)量的方法，該方法包括給牛注射有效量的上述可以注射的能持久釋放生長(zhǎng)激素的配合料。

本配合料中的蠟最好選自植物性蠟和動(dòng)物性蠟。例如，可用的蠟包括西班牙草蠟、日本蠟、西蒙得木蠟、羊毛蠟、鯨蠟、中國(guó)白蠟、特別是巴西棕櫚蠟和蜂蠟。各種純度等級(jí)的蜂蠟都可使用，無(wú)論是高純度的白色蜂蠟，還是一般的商品黃色蜂蠟，都已經(jīng)成功地應(yīng)用于本配合料中。此外，也可以用石蠟、地蠟和硅酮蠟。

選用的油應(yīng)是易于得到適當(dāng)純品的和在生理上可被接受的。當(dāng)然這些油必須是經(jīng)過(guò)充分精煉的，因而貯存性能穩(wěn)定。它們放置時(shí)不產(chǎn)生沉淀，不會(huì)產(chǎn)生可觀察到的化學(xué)反應(yīng)，以及給動(dòng)物注射后不會(huì)產(chǎn)生可以觀察到的生理反應(yīng)。這些油最好是植物油，例如豆油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚油、杏仁油等，特別是花生油和芝麻油。也可以用其它油，包括石油、礦物油和硅酮油。

制備載體時(shí)，油和蠟的一般比例范圍約為1%到20%的蠟。較好是用約5%到15%的蠟，最好是用約5%到10%的蠟。一般說(shuō)來(lái)，蠟的濃度愈大，配合料的持久作用時(shí)間也愈長(zhǎng)。蠟濃度的上限是按配合料通過(guò)粗皮下注射用針頭的要求來(lái)確定的。按以上所述，蠟濃度的近似上限約為20%，而配合料的粘度和可注射性是受許多因素影響的，特別是生長(zhǎng)激素的顆粒大小和濃度以及配合料的貯存溫度。因此，蠟濃度的上限不是精確的值，而是近似值，它可隨配合料的其他情況而有所變化。

配合料的載體含有油和蠟?，F(xiàn)在已經(jīng)制備出沒(méi)有任何其他成分的完全令人滿意的配合料。然而，配合料化學(xué)家了解在某些情況下可能需要加入相當(dāng)小濃度的其他成分，這不會(huì)影響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。這些微量成分可能包括例如染料、防腐劑、防止注射處感染的抗生素、粘度調(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑以及抗氧化劑等，以延長(zhǎng)配合料的貯存期限。這些微量成分的含量可能是最終配合料的萬(wàn)分之幾到百分之幾。

例如，有用的染料包括FD和C染料以及D和C染料。防腐劑包括苯甲酸、氯代丁醇、山梨酸鉀、山梨酸、二氧化硫、棓酸丙酯、對(duì)羥苯甲酸酯（theparabens）、乙基香草醛、甘油、苯酚、對(duì)氯苯酚等。粘度調(diào)節(jié)劑包括肉豆蔻酸異丙酯、烘制二氧化硅、藻酸鈉、甲基纖維素、單硬脂酸鋁、六甘油二硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯等?？捎玫姆€(wěn)定劑包括象乙二胺和瓊脂那類物質(zhì)。抗氧化劑選自抗壞血酸棕櫚酸酯、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二氧化硫、順丁烯二酸、棓酸丙酯、甲醛合次硫酸氫鈉、丁基羥基茴香醚（BHA）、丁基羥基甲苯（BHT）、叔丁基對(duì)苯二酚等類化合物。所有上述這些化合物對(duì)配合料化學(xué)家來(lái)說(shuō)都是熟悉的。

本配合料中使用的牛生長(zhǎng)激素的來(lái)源和類型并不重要?？梢允褂脧膭?dòng)物得到的天然生長(zhǎng)激素，也可以使用任何類型的從微生物得到的生長(zhǎng)激素，這隨方便和經(jīng)濟(jì)性而定。天然的和從微生物得到的這二種牛生長(zhǎng)激素的物理性質(zhì)都是合乎本配合料要求的。因此，任何牛生長(zhǎng)激素都可用作本配合料中的合適的活性成分。

出版物已經(jīng)介紹了許多應(yīng)用微生物制備牛生長(zhǎng)激素的方法。應(yīng)當(dāng)指明，某些改性的微生物能產(chǎn)生改性的生長(zhǎng)激素，典型的改性是在多肽鏈的一端帶有一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)額外的氨基酸。按照文獻(xiàn)所述，這些改性的激素具有和天然牛生長(zhǎng)激素相同的性質(zhì)和活性。因此，在本文中，“牛生長(zhǎng)激素”一詞均包括改性的牛生長(zhǎng)激素，它是通過(guò)遺傳改性的微生物合成的，它具有天然牛生長(zhǎng)激素的性質(zhì)和活性。

下列公開(kāi)專利文件和出版物闡述了改性的微生物，和使用這些微生物來(lái)合成牛生長(zhǎng)激素的方法。

梅恩等，0095361號(hào)歐洲公開(kāi)專利

喬治等，0111814號(hào)歐洲公開(kāi)專利