[其他]強心的雜環羰基及乙酰基噻唑酮類化合物

無效

• 申請號: 86104968
• 申請日: 1986-08-02
• 公開（公告）號: CN86104968A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發明（設計）人: 格里薩·J·馬丁;達格理查德·C;施尼特勒·理查德·A
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D407/06;C07D409/06;A61K31/44;//;27734;21304)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發明是關于某些雜環羰基和乙酰基噻唑酮類化合物、它們在治療心力衰竭時用作強心劑的用途以及它們的增強心肌收縮力能力。

心力衰竭是由于心室心肌不能使周身組織保持足夠的血流而產生的生理狀態，包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭、右心室和左心室的心力衰竭以及高輸出量和低輸出量的心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞形成，過量服用酒精、肺栓塞、感染、貧血、心律失常及系統性高血壓病引起。癥狀包括心動過速、疲倦、呼吸困難、端坐呼吸及肺水腫。

治療方法包括去除和制止潛在的原因，或者是控制心力衰竭狀態。可用增加心臟輸出量或減輕心臟負擔的辦法處理或控制。傳統上是在通過減少身體的活動以及使身體和精神得到休息減輕心臟負擔的同時，用毛地黃藥物治療來增加心臟輸出量。毛地黃促進心臟收縮力，后者使心臟的輸出量增加并改善心室的排空。按這種方法，進行毛地黃治療可使靜脈血壓正常，并減小周圍血管收縮、循環性充血及器官環流的減慢。

不幸的是，毛地黃的最適宜劑量是隨病人的年齡、身材及情況而變，治療與中毒的比例十分狹窄。在大多數病人中致死劑量僅約為最小有效劑量的5至10倍，在僅為有效劑量的1.5-2.0倍時就有明顯的毒性。由于這些原因，必須小心地確定適合于個人的劑量，還需經常作臨床檢查和心電圖來監測毛地黃中毒的早期征兆。盡管這樣小心，據報道仍有高達五分之一的住院治療的病人有毛地黃中毒。

很明顯需要有較小毒性的強心劑。申請人已發現某些噻唑酮類化合物具有很強的強心活性，與毛地黃相比毒性較小。

本發明的目的是獲得藥物活性的式Ⅰ雜環羰基及乙酰噻唑酮類化合物，

式中R₁為一氫或（C₁-C₄）烷基，R₂是被以下基團中的一個任意取代的吡啶基或吡啶甲基，這些基團有（C₁-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基、（C₁-C₄）烷硫基、（C₁-C₄）烷基亞磷酰基、（C₁-C₄）烷基磺酰基、羧基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基及氰基，或R₂為一呋喃基、呋喃甲基、噻吩基或噻吩甲基。

式Ⅰ化合物能增強心肌收縮力，在治療心力衰竭時可用作強心劑。

式Ⅰ化合物在結構上象式2所示以兩種互變異構形式存在，

式中R₁和R₂的含義如前所述。在本發明公開的全部內容中，式1的雜環羰基噻唑酮或乙酰噻唑酮包括式2的互變異構體。

式1化合物的環氮可被（C₁-C₄）烷基、諸如酰基的鏈烷酰基或苯甲酰基取代。這些氮取代了的化合物相當于原來未取代的化合物，這是因為取代基在病人用藥后即斷裂，但也因為許多氮取代的化合物獨立地具有明顯的增強心肌收縮力的能力并且是有用的強心劑。

本文中所用的術語（C₁-C₄）烷基以及烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基及烷氧羰基諸基團中的烷基部分是指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。（C₁-C₄）烷基的說明實例有：甲基、乙基、異丙基、丁基及仲丁基。鹵素一詞指氟、氯、溴或碘。

本發明中較好的化合物是那些R₁為氫、甲基或乙基的式1化合物。較好的化合物還有R₂為任意取代的吡啶基的式1化合物。更好的是R₂為一未取代的吡啶基的式1化合物。最好的是R₁為一甲基、R₂為4-吡啶基的式1化合物。

作為式1的化合物的例子可舉出以下幾種：

4-甲基-5-（4-吡啶基羰基）-2（3H）-噻唑酮、

4-乙基-5-（3-吡啶基羰基）-2（3H）噻唑酮、

5-〔4-（2-甲基吡啶基）羰基〕-2（3H）-噻唑酮、

4-異丙基-5-（2-呋喃基乙酰基）-2（3H）-噻唑酮、

4-乙基-5-（2-吡啶基乙酰基）-2（3H）-噻唑酮以及

4-丙基-（5-噻吩羰基）-2（3H）-噻唑酮。