[其他]5-氯-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86104954
• 申請(qǐng)日: 1986-08-01
• 公開（公告）號(hào): CN86104954A
• 公開（公告）日: 1987-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 萊特·特里·L
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;//;22100;24900)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 周中琦,戴真秀

本發(fā)明是關(guān)于5-氯-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸和在3-位取代的有關(guān)化合物。特別是關(guān)于具有如下通式的化合物：

式中R是氫;含有1-7個(gè)碳原子的被氯任意取代的烷基;苯基;囟代苯基或（C_1-4烷基）苯基。

烷基的例子有甲基，乙基，丙基，正丁基和正庚基。氯代烷基的實(shí)例有氯甲基，2-氯乙基和3-氯丙基。囟代苯基的實(shí)例有氟代苯基，氯代苯基和溴代苯基。（C_1-4烷基）苯基的實(shí)例是甲基苯基和叔丁基苯基

化合物的藥用鹽及該類化合物的水合物和它們的鹽類的水合物與本發(fā)明具有等價(jià)的意義。這里所用的術(shù)語“藥用鹽”包括無毒的陽離子鹽如堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽或鋇鹽;銨鹽;有機(jī)堿的鹽，例如三乙胺、正丙胺和三正丁胺等膠類鹽。

本發(fā)明的化合物是從具有如下結(jié)構(gòu)式的酰肼制備的：

式中R的定義如上所述，Z是-CN或-CCl₃。此酰肼與多磷酸在約150-160℃共熱發(fā)生環(huán)化，得到均三唑并環(huán)。與此同時(shí)，-CN或-CCl₃基發(fā)生水解，產(chǎn)生游離的羧基。如果需要，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法，通過與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，可將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。

為了制得上述所用的原料酰肼，可將具有如下結(jié)構(gòu)式的肼

與適當(dāng)?shù)孽Ｂ劝l(fā)生反應(yīng)。此過程是在叔胺（如三乙胺）或吡啶的存在下進(jìn)行的，以中和反應(yīng)中生成的酸。過量的叔胺可以作為反應(yīng)的溶劑，而且四氫呋喃或類似的惰性物質(zhì)也可作為溶劑。

當(dāng)R是H時(shí)，通過將肼與甲酸一起加熱而制得酰肼。由此法實(shí)際上得到的是所需要的酰肼和該酰肼的環(huán)化產(chǎn)物的混合物。不必將這兩種化合物分離，只須將此混合物以與純酰肼相同的方法同多磷酸一起加熱。

原料肼是由2，6-二氯-4-（氰基或三氯甲基）吡啶與水合肼反應(yīng)制得的。氯與肼發(fā)生反應(yīng)得到取代產(chǎn)物。

本發(fā)明的化合物具有抗變應(yīng)性活性。因而它們?cè)谥委熑缦乱恍┌Y狀方面是有用的，即由抗原-抗體反應(yīng)引起的疾病，特別是可以治療變應(yīng)性疾病，如（但不限于這些疾病）外因性氣喘、枯草熱、蕁麻疹、濕疹或特應(yīng)性皮炎以及上呼吸道癥狀，例如變應(yīng)性鼻炎。

本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，也可以與其它藥劑制成混合物給藥。它們可以單獨(dú)服用，但通常是以藥物組合物的形式服用，即活性藥物與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑的混合物。這類組合物的實(shí)例包括片劑、錠劑、膠囊、粉劑、煙霧劑、水懸浮劑或油懸浮劑、糖漿劑、劑和注射用水溶液。

當(dāng)然，藥物組合物、藥物載體或稀釋劑的性質(zhì)取決于所采取的給藥途徑，即口服、腸胃外給藥或吸入。口服組合物可以是片劑或膠囊，可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑（例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮）、填充劑（例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸）、潤(rùn)滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或硅石）、崩解劑（例如淀粉）或潤(rùn)濕劑（例如十二烷基硫酸鈉）。口服液體制劑可以是水懸浮劑或油懸浮劑，溶液，乳液，糖漿，劑等，或者也可以是干性制品，在服用之前與水或其它適當(dāng)?shù)馁x形劑混合而成。這些液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、調(diào)味劑、稀釋劑或乳化劑。對(duì)于腸胃外給藥或吸入而言，可以應(yīng)用本發(fā)明的化合物與常規(guī)的藥物賦形劑的溶液或懸浮液，例如吸入用的煙霧劑、靜脈注射用的水溶液或肌內(nèi)注射用的油懸浮液。本發(fā)明的化合物也可以借助于吸入器或其它裝置服用，以使呈干燥粉末狀的活性藥物直接與肺接觸。上面所討論的組合物的制備方法在標(biāo)準(zhǔn)教科書中已有描述，例如《雷明頓藥物學(xué)》（Remington′s????Pharmaceutical????Sciences），Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞。

本發(fā)明的化合物或其藥物組合物可以給氣喘病患者服用，對(duì)于吸入來說，所用一個(gè)單位劑量含有約1-100毫克活性組分，而每日多次的劑量總計(jì)可達(dá)約400毫克活性組分。不過，這些數(shù)值只是作為例證，對(duì)于特定的患者來說，最合適的劑量當(dāng)然要由醫(yī)生根據(jù)患者的年齡、體重、診斷、癥狀的嚴(yán)重程度和所要服用的特定劑型等因素加以最終確定。

本發(fā)明的化合物已經(jīng)過抗變應(yīng)性活性試驗(yàn)，方法是將免疫球蛋白E施用于大鼠而進(jìn)行被動(dòng)皮膚過敏（簡(jiǎn)稱PCA）試驗(yàn)。在此實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)采用腹膜注射給藥時(shí)，色甘酸二鈉是有效的，但口服無效。本方法可簡(jiǎn)要敘述如下：

PCA試驗(yàn)法

1.抗血清：用文獻(xiàn)中所描述的各種標(biāo)準(zhǔn)方法制備對(duì)盔狀李司特（Hooded????Lister）或棕色挪威（Brown????Norway）成年大鼠的卵清蛋白的抗血清反應(yīng)素。