[其他]治療老年精神病的環酰胺和酰亞胺的二氮雜苯基哌啶衍生物

無效

• 申請號: 86104681
• 申請日: 1986-07-08
• 公開（公告）號: CN86104681A
• 公開（公告）日: 1987-05-27
• 發明（設計）人: 羅納德·J·馬特森;約瑟夫·P·伊維克
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/495
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

這是1985年7月8日提交的系列號為753，006的一個部分繼續申請。

本發明一般涉及具有藥物和生物作用性質的雜環含碳化合物及其制備和用途。本發明特別與二取代的哌啶衍生物有關，其中一個取代基是環酰胺或酰亞胺環，被橋亞甲基的一端聯接到哌啶環的一個碳環位置上，而另一個取代基是一個聯接在哌啶的氮原子上的二氮雜苯環系。本發明的化合物適用于治療老年人的各種老年性癡呆。

各種老年性癡呆的臨床狀況及在處理老年病學課題時所引起的問題，對于在此領域中有經驗的人來說是眾所周知的。人們也會意識到，對這種老年人的紊亂的各種藥物治療目前正在研究中。在這些藥物中，有一類藥物被稱為促智能藥物，或更一般地稱為認知力增強劑;其中一些藥物目前在對患有阿耳茨海默氏病的患者進行臨床評價，該病是一種嚴重的而又相當普通的老年人中樞神經系統紊亂。這些正在臨床研究中的藥物，化學上是屬于一類具有結構式1的N-取代的2-吡咯烷酮的衍生物。

a：X＝H;R＝-CH₂CONH₂（piracetam）

b：X＝OH;R＝-CH₂CONH₂（oxiracetam）

c：X＝H;R＝-CH₂CONH[CH₂]₂N[CH（CH₃）₂]₂

（pramiracetam）

d：X＝H;R＝（aniracetam）

描述該試驗方法和系列1化合物性質的一個代表性的參考文獻，參見Butler等人，《J.Med.chem.》，27卷，684～691頁（1984）。以結構1a-d為例，這類藥物的初步臨床結果表明，對于治療老年人的老年性癡呆可能具有某些有益的效用。

有關的技術可由下列基本結構式2看到：

其中X為C_2-4亞烷基或1，2-苯并環;Y為羰基或亞甲基;A為橋接部分，例如亞烷基，鏈烷酰基，亞烷基酰胺亞烷基，等等;W為氮或CH;而B為一個芳基或嘧啶環系。最密切相關的技術是在我們自己在1985年11月11日提交的U.S.S.N.799，670的部分繼續申請中發表和要求的內容。其有關內容是關于一系列結構式2的化合物，W為氮。在該申請中發表的最密切相關的化合物可以用結構式3表示。

式中R¹為氫或低碳烷基;R²也可以為氫或低碳烷基。如圖所示，這些早期的化合物在化學結構上與本發明中的化合物系列有區別，這些早期的化合物是哌嗪環衍生物（在式2中W＝N），而本發明中的化合物則是哌啶環衍生物（在式2中W＝CH）。

其它關于式3的化合物的有關內容已被Malawska等人發表，見“某些2-吡咯烷酮曼內許堿的合成和藥理性質”，《Polish????Journal????of????Pharmacology》，1982，34卷，373-382，他們描述的一系列的化合物有一類可用結構式4表示，報導該類化合物具有鎮痛性質以及弱的抗炎作用，

式中X為氫或氯。

Wu，Temple，New和他們的合作者及另外一些人發表了大量的具有式2結構的治療精神病的化合物，式中Y為羰基，W為氮而A為C_2-4的亞烷基，這些化合物含有環酰亞胺環，例如：丁二酰亞胺，戊二酰亞胺，磷苯二甲酰亞胺等。在這些化合物中被A定義的最短的鏈為1，2-亞乙基，而A為亞甲基的化合物在實用中太不穩定，尤其是在酸性介質中。對這些化合物的更詳細的表達，參見：Wu等人，U.S.putent 3，717，634，1973年2月20日獲得專利;Temple，U.S.patent 4，423，049，1983年12月27日獲得專利;以及New和Yecich，U.S.patent 4，524，206，1985年6月18日獲得專利。

在上述的專利申請中所列的化合物，與本發明的化合物在結構上有更多的差異。總而言之，在本發明中描述的二氮雜苯基哌啶化合物是新型結構的認知力增強劑，而且本發明所包括的特定的化合物并非是依靠本領域的某種學說得以預見或明朗化的。

具有結構式Ⅰ的一系列化合物：