[其他]生產吡啶衍生物的方法

無效

• 申請號: 86104636
• 申請日: 1986-07-02
• 公開（公告）號: CN86104636A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: 野原昭;牧良孝
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/44;//;22100;23300)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發明是關于用作抗潰瘍劑的吡啶衍生物、其制造方法和用途。

已知的具有抗潰瘍作用的吡啶衍生物，載于特開昭54-141783和特開昭58-135881之中。

然而，上述已知化合物并不一定是合乎要求的抗潰瘍劑，這是因為盡管它們具有抑制胃液分泌的作用，但是其胃粘膜保護作用差。而且，它們還有一個實質缺點，即不穩定和易于分解。因此，需要一種抗潰瘍劑，這種藥劑不僅能夠抑制胃液的分泌，而且還能夠更有效地保護胃粘膜。

本發明人等為了獲得能夠有效地抑制胃液的分泌、保護胃粘膜以及具有優良抗潰瘍作用的抗潰瘍劑作了研究，結果發現某些吡啶衍生物適于上述目的，經過進一步研究之后完成了本發明。

本發明涉及：

（1）（Ⅰ）式吡啶衍生物或其鹽：

其中，R¹是氫、氟、甲氧基或三氟甲基，

R²是低級烷基，

R³是可以氟化的低級烷基，

n為0或1;

（2）一種制取（Ⅰ）式吡啶衍生物或其鹽的方法，其中包括使（Ⅱ）式化合物：

與（Ⅲ）式化合物反應：

其中R¹、R²和R³定義同上，

X¹和X²中一個是SH，另一個是離去基團，必要時隨后進行氧化;以及

（3）一種預防和醫治消化性潰瘍的藥物組合物，其中含有有效量的（Ⅰ）式吡啶衍生物或其藥物學上可接受的鹽和載體。

（Ⅱ）、（Ⅲ）式化合物中的離去基團X¹和X²，例如是鹵素（優選氯、溴和碘）、由酯化作用活化的羥基基團，例如芳磺酰氧基團，即有機磺酸殘基（如對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基）、1-4個碳原子的烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基）和有機膦酸殘基，例如二苯基膦酰氧基、二芐基膦酰氧基和1-4個碳原子的二烷基膦酰氧基（如二甲基膦酰氧基）。

在上述各式中R²所代表的低級烷基，優選1-8個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基，其中1-4個碳原子的低級烷基是更優選的。

由R³代表的、可以被1-8個氟原子取代的低級烷基是1-8個碳原子的烷基，優選上面對R²專門指出的低級烷基。氟代的低級烷基例如有2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1-（三氟甲基）-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基和2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基，其中2-4個碳原子的氟代低級烷基是優選的。

R¹連在4位或5位上，優選連在5位上。

所需的硫化物衍生物（Ⅰ）（n＝0），可以用化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）反應的方法制備。

此反應在堿存在下進行為好。這種堿包括堿金屬氫化物（例如氫化鈉和氫化鉀）、堿金屬（例如金屬鈉）、醇鈉（例如甲醇鈉和乙醇鈉）、堿金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀和碳酸鈉）以及有機胺（例如三乙胺）。用于此反應的溶劑包括甲醇和乙醇等醇類和二甲基甲酰胺。上述反應所用的堿量通常稍高于一當量，而且可以使用大過量堿，即使用大約1至10當量堿，優選大約1至4當量堿。反應溫度通常處于0℃至接近所用溶劑的沸點之間，優選大約20～80℃。反應時間為大約0.2至24小時，優選0.5至2小時。

所需的亞磺酰衍生物（Ⅰ）（n＝1）可以用氧化化合物（Ⅰ）（n＝0）的方法制備。此反應所用的氧化劑包括過酸類，例如間氯過苯甲酸、過乙酸、三氟過乙酸和過馬來酸，過氧化氫、溴酸鈉和次氯酸鈉。此反應所用的溶劑包括鹵代烴類（例如氯仿和二氯甲烷）、醚類（例如四氫呋喃和二噁烷）、酰胺類（例如二甲基甲酰胺）、醇類（例如乙醇、異丙醇和叔丁醇）和水，其中每一種均可以單獨使用或者混合使用。在某些情況下可以使用例如五氧化二釩和鎢酸等催化劑。所說氧化劑的優選量為大約一當量或者對于化合物（Ⅰ）（n＝0）來說稍過量，即大約1-3當量，更優先使用大約1～1.5當量氧化劑。反應的溫度范圍從冰冷卻的溫度至所用溶劑的沸點之間，通常從冰冷卻溫度至室溫之間，優選0°至10℃之間。反應時間通常大約為0.1至24小時，優選大約0.1至4小時。