[其他]制備降低血液膽固醇的藥劑的方法

無效

• 申請號: 86103728
• 申請日: 1986-06-02
• 公開（公告）號: CN86103728A
• 公開（公告）日: 1987-05-27
• 發明（設計）人: 詹姆斯·布朗·莫頓;吉爾伯特·馬丁
• 申請（專利權）人: 國際殼牌研究有限公司
• 主分類號: C07D205/04
• 分類號: C07D205/04;A61K31/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 羅英銘,陳季壯

本發明涉及某些羧酸氮雜環丁烷衍生物的治療應用，特別是把它們用于降低血液中膽固醇的水平。

歐洲專利第0029265號描述了。由于某種羧基氮雜環丁烷衍生物而導致男性不育癥的一些工廠生產?，F在意外地發現這種化合物對哺乳動物也有治療作用，特別在降低血液中膽固醇的水平方面。一些心血管疾病，例如局部缺血性心臟病，動脈粥樣硬化和高血壓等都是比較常見的死亡原因。這些心臟病常常是由于動脈粥樣硬化導致血流量不足而引起的，而動脈粥樣硬化一般又和血清中膽固醇水平的升高有關。因此，能降低血液中膽固醇水平的化合物在減少心血管疾病的危險方面就是一種有價值的治療手段。

因此，本發明為治療人或動物體的處理方法，特別是降低血中膽固醇的方法提供一種化合物，其特征在于這個化合物是一個具有化學式Ⅰ的羧基氮雜環丁烷衍生物，或者是它的作為藥物可以采用的鹽、酯、酰胺、烷基酰胺、肼或烷基肼衍生物。

化學式Ⅰ

在式Ⅰ中：

X代表-CH₂-、-CHR-、或-CR₂-各基團中的一個;

Y代表-CHR-、-CR₂-、或＝CHCOOH各基團中的一個;Z代表-CH₂-、-CHR-、CR₂-或＝CHCOOH各基團中的一個;

上述基團中的R或每個R獨立地代表一個烷基、烯基、環烷基、芳基或芳烷基，而且芳環上可任意取代一個或多個相同的或不相同的取代基，這些取代基可以從囟素、烷基或烷氧基中選擇;

Y和Z中的一個，（而且只能是一個）必須是＝CHCOOH基團。

R或每個R最好獨立地代表一個含有多至6個碳原子、特別是4個碳原子的烷基或烯基，或含有3至6個碳原子的環烷基，或者是一個苯基或芐基，其上可任意取代一個或多個，最好是一或兩個相同的或不相同的取代基，這些取代基可從氯、氟、溴、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基中選擇。

R或每個R進一步優選的結果是獨立地代表一個甲基、乙基或苯基，苯環上可任意取代一個或兩個取代基，這取代基可從氟、氯原子、甲基和甲氧基中選擇。

X最好是代表-CH₂-，Y代表-CHR-或＝CHCOOH，Z代表-CH₂-或＝CHCO₂H，Y和Z中要求有一個是＝CHCO₂H。

氮雜環丁烷衍生物可以是例如具有化學式Ⅰ的游離酸;它的氫囟酸鹽或堿金屬鹽;它的酰胺或酰肼衍生物，其中酰胺基或酰肼基上還可進一步被一個或兩個烷基，最好是含1至4個碳原子的烷基，特別是甲基所取代;它的烷基、烯基或芳烷基酯，最好是烷基或烯基酯，這烷基或烯基上含有10個特別是7個碳原子;或是它的酰胺、酰肼或酯的氫囟酸鹽。

氮雜環丁烷衍生物最好是具有化學式Ⅰ的游離酸、它的氫囟酸鹽或堿金屬鹽，它的酰肼衍生物，它的一個含1至10個碳原子的烷基酯，或是所說的酰肼或酯的氫囟酸鹽。特別優選的是具有化學式Ⅰ的游離酸，或它的一個含1至4碳原子的烷基酯，例如它的甲酯，或所說的酸或酯的氫囟酸鹽。

特別優選的氮雜環丁烷衍生物是3-羧基氮雜環丁烷，它的甲酯的鹽酸鹽和2-羧基-3-甲基氮雜環丁烷。

根據式Ⅰ中X、Y和Z具體代表的意義，氮雜環丁烷衍生物可以異構體的形式存在。例如2-羧基-3-甲基-氮雜環丁烷，可以按羧基和甲基的相對位置而存在幾何異構體，而且對于每一個這種幾何異構體還存在相應的旋光異構體。像生物體系通常所涉及的過程那樣，某些異構體的治療活性比另外一些要好。

為治療而給予氮雜環丁烷化合物，可以按任何一種可接受的方式給予這種治療劑，這些方法包括口服、非腸道的、滲過皮層的皮下注射以及其它系統方式。為便于給藥，氮雜環丁烷化合物可以作為組合物，按標準的藥物實踐的方式適當地配方。因此，本發明也包括一種治療組合物，它含有如上面通式Ⅰ所定義的羧基氮雜環丁烷衍生物，以及一種為藥用所能接受的純度的載體。當準備以非腸道的方式給藥時，治療組份當然是無菌的形式。