[其他]鏈烯酰胺頭孢菌素酯類的制備方法

無效

• 申請號: 86103606
• 申請日: 1986-05-28
• 公開（公告）號: CN86103606A
• 公開（公告）日: 1987-12-09
• 發明（設計）人: 浜島好男;石倉公二;南恭二;久保田忠俊;吉田亞
• 申請（專利權）人: 鹽野義制藥株式會社
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/04;A61K31/545
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明與如下式所示的7β-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-鏈烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸的藥物學上合理的酯有關，

（式中R是氨基或保護了的氨基，

R¹是由烷氧基取代或取代的直鏈、支鏈或環烷基，

R²是氫或頭孢菌素類的3位取代基，

R³是藥物學上合理的酯基、和

X是硫或硫酰基）

下面解釋結構式（Ⅰ）中的各種基團。

保護氨基的保護基R可以是1-8碳的鏈烷酰基或取代的鏈烷酰基（如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基），7-20碳的芳烷基或取代的芳烷基（如芐基、二苯甲基、三苯甲基、甲氧芐基、硝基芐基、甲基芐基），1-8碳取代的烷基（如三氯甲基、三氯乙基、四氫吡喃基），取代的芳硫基，1-8碳亞烷基或取代的亞烷基，7-14碳芳亞烷基或取代的芳亞烷基（如苯亞甲基、硝基苯亞甲基），酰基〔2-12碳烷氧羰基或取代的烷氧羰基（其中烷基部分可以是甲基、乙基、丙基、環丙基乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、異丁基、三氯乙基、吡啶甲基、環戊基、環己基），8-15碳芳烷氧羰基或取代芳烷氧羰基（其中芳烷基可以是芐基、二苯甲基、硝基芐基），二元酸酰基等〕，三烷基甲硅烷基，三烷基甲錫烷基，含有氨基和酸分子組成的酸加成鹽以及文獻中已熟知的基團等等。氨基可以與一個或二個氨基保護基結合。

烷基R¹最好是有1-5碳烷氧基取代或不取代的1-8碳（特別是1-5碳）的直鏈、支鏈或環烷基。R¹最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、叔丁基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基、甲氧基甲基和環戊基。

頭孢菌素的3位取代基R²可以是已知的頭孢菌素3位取代基，如羥基，1-5碳鏈烷酰氧基、鹵素、1-5碳烷氧基、1-5碳烷硫基、1-5碳鏈烯硫基、1-5碳烷基、1-5碳鏈烯基、含1-4個雜原子的雜環硫基，其中雜原子包括氮、氧或硫（特別是三氮唑硫基、四氮唑硫基、噁二唑硫基、噻二唑硫基、它們每一個都可帶有例如1-5碳烷基、烷氧基、取代的甲基），取代的甲基等。這里提到的取代甲基其取代基最好是吡啶鎓，取代的吡啶鎓，鹵素，羥基，1-5碳烷氧基，1-5碳酰氧基，1-5碳烷硫基，1-5碳鹵代烷硫基，1-5碳氰基烷硫基，雜環硫基，或上面提到的基團等。上面提到的取代烷基等的取代基最好是羥基，鹵素，二甲基氨基，羧基，氨基甲酰基等。R²最好是氫，鹵素，甲氧基甲基，丙氧基甲基，異丙氧基甲基，丙烯氧甲基，氟代乙氧基甲基，乙酰氧甲基，氨甲酰氧甲基，1，2，3-噻二唑-5-硫甲基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基或1-（2-羥乙基）四氮唑-5-硫甲基。

藥物學上合理的酯基R³可以是一種經腸道或非腸道使用時顯示強的抗菌作用的基團，最好是2-15碳的酯基，尤其是取代的烷基酯，例如直鏈，支鏈，環或部分成環的烷酰氧烷基酯（如，乙酰氧甲酯、乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯、新戊酰氧乙酯、環己基乙酰氧乙酯）或烷氧甲酰氧烷基酯（如乙氧羰基氧乙酯），烷氧烷基酯，2-氧雜環烷基酯，2-氧-1，3-二氧戊環基甲基酯（如4-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環基-5-甲基酯），或諸如1-含氧的2-12碳烷基酯），取代的芳烷基酯（如苯乙酮酯、酞基酯），芳基酯（例如，苯酯、甲苯酯、二甲苯酯、茚滿酯）等等。

化合物（Ⅰ）的一些游離酸和有關化合物已是日本專利公開號57-9392等中的權利要求，但藥物學上合理的酯類一個也沒有披露過，現在的發明人找到了一種非常適合于口服的酯類，從而導致了本項發明。

化合物（Ⅰ）對需氧和厭氧菌具有抗菌作用，是一種有效的口服藥物，化合物（Ⅰ）最顯著的特點是它對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的強抗菌活性，而且非常適合于口服，排泄和分布等。對于預防和治療人體感染，化合物（Ⅰ）可按常規方法制成制劑，常用的每天劑量0.1-6克（注射），0.5-5克（口服），或者0.01-100毫克（外用或栓劑），該配方可含有各種添加劑，其它抗菌劑等，更進一步地說化合物（Ⅰ）還可用作生產其它抗菌劑的起始原料和試驗細菌敏感性的試藥，有保護基的化合物（Ⅰ）也是生產上述抗菌化合物（Ⅰ）的有用中間體。

7位側鏈雙鍵的幾何異構體都是抗菌劑，但是，他們之中酰胺鍵和R¹基團在順式位置的異構體是更強的抗菌劑，反式異構體也可作為生產順式異構體的有用起始原料。