[其他]抗精神病的苯并異噻唑S-氧化物化合物的制備方法

無效

• 申請號: 86102742
• 申請日: 1986-04-23
• 公開（公告）號: CN86102742A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 約瑟夫·P·伊維克;沃特·G·洛比特
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/495;//;27506;22120)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德駿

本發明是有關具有藥物和生物學性能的雜環碳化合物及其制備和應用。特別是，本發明涉及抗精神病的苯并異噻唑哌嗪化合物的S-氧化物衍生物。

在1983年10月25日頒發的美國專利U.S.4，411，901和1984年6月5日頒發的該分案專利U.S.4，452，799中，Temple等人公開了一系列具有選擇性抗精神病作用的苯并異噻唑和苯并異噁唑哌嗪衍生物。其中一個最好的化合物定名為BMY13859，其結構如圖（1）所示。

近期經臨床評價，化合物BMY13859看來是一種有希望的抗精神病的藥物。

代表本發明的化合物是BMY13859的亞砜衍生物，定名為BMY20366。更有趣的是，BMY13859與本發明化合物之間看來存在著代謝互變關系。Kwan和Heimlich在“Internat????J.of????Pharmaceutics，6，（1980）237-241”中報道了蘇林達克（Sulindac）（2）的生物轉變，故硫化物和亞砜的代謝互變是已知的。

蘇林達克（Sulindac）的藥理活性看來僅僅存在于硫化物的代謝產物中，這將蘇林達克（Sulindac）和本發明的亞砜化合物區分開。本發明的化合物BMY20366看來是一種有選擇性的抗精神病藥物，它在體外具有和BMY13859不同的結合形式。BMY20366，即BMY13859的亞砜衍生物所表現出的藥理活性在蘇林達克（Sulindac）領域中并不是顯而易見的。

本發明涉及的化合物8-〔4-〔4-（1-氧代-1，2-苯并異噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁基〕-8-氮雜螺旋〔4.5〕癸烷-7，9-二酮定名為BMY20366，其結構如式Ⅰ所示。

本發明還應理解為包括了可作藥用的式Ⅰ化合物的所有與酸形成的鹽。所謂可作藥用的與酸形成的鹽是指這樣一些鹽：鹽中的陰離子對鹽的毒性或藥理活性的形成并沒有明顯的作用，因此，它們是結構式Ⅰ化合物的堿的藥理等價物。它們通常最適宜于醫用，有時，它們有些物理性質使其更適于制藥配方，比如，溶解性、沒有吸濕性、形成片劑時的壓縮性以及與其它一些成分的混合性-該物質與這些成分一起可用于各種藥物用途。這些鹽通常是由式Ⅰ化合物的堿形式和選擇的酸混合制備的。最好是通過使采用過量的常用惰性溶劑如乙醚、水、苯、乙醇、乙酸乙酯和乙腈的各溶液相接觸而制備的。這種鹽形式也可通過其它詳述于為本領域的許多熟練人員所能得到的文獻中的任一標準方法制成。可用的有機酸是羧酸，如：順丁烯二酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富馬酸、羥乙基磺酸、琥珀酸、2，2′-二羥基-1，1′-二萘甲烷-3，3′-二羧酸、環己烷氨基磺酸、新戊酸等，可用的無機酸是氫鹵酸（如：HCl、HBr、HI）、硫酸、磷酸等。

本發明的式Ⅰ化合物可方便地通過BMY13859的氧化來制備。雖然各種氧化制備方法均可使用，一般認為，在低溫下用硫酸和硝酸的混酸最易達到氧化。這一合成過程見下圖：

本發明的化合物是一種影響精神的藥物，它看來具有選擇性抗精神病的活性，并有減少潛在副作用的傾向。這種神經藥理性質輪廓是建立在以下體內實驗的基礎上的。見表1。

表1

用于評價式Ⅰ化合物的體內試驗

1.有限制的回避反應（CAR）一對藥物的鎮靜作用的量度，這是由該藥物使訓練的大鼠空腹時對電震的回避反應減弱的作用確定的。

參看Albert，Pharmecologist，4，152（1962）;

Wu，等，J.Med.Chem.，12，876-881（1969）。

2.對阿撲嗎啡誘導的（APO）刻板反應的抑制作用-通過測量藥物對多巴胺協同劑、阿撲嗎啡所引起的行為綜和癥的減弱作用，對于大鼠確定藥物對多巴胺能活性的阻斷作用。

參看Janssen，等，Arzneimittel.Forsch.，17，841（1966）。

3.僵住癥-藥物在大鼠身上誘導的僵住癥是潛在地在人體內引起的錐體束外癥狀的預兆。

參看Costall等，Psychopharmacologia，34，233-241（1974）;

Berkson，J.Amer.Statist.Assoc.48，565-599（1953）。

4.僵住癥回轉-對藥物使大鼠的由精神抑制藥引起的僵住癥回轉的能力的度量。