[其他]硝基呋喃衍生物的制備方法及其在醫療上的應用

無效

• 申請號: 86102565
• 申請日: 1986-04-10
• 公開（公告）號: CN86102565A
• 公開（公告）日: 1986-11-12
• 發明（設計）人: 曼烏里·菲勒貝;奧比茲·丹尼爾;佩洛·米歇爾
• 申請（專利權）人: 合成實驗室公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;A61K31/44;//;30770;21346)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英

本發明涉及硝基呋喃衍生物，其制備方法及其在醫療上的應用。

本發明中的化合物符合附錄1中的通式1，其中m為0或1，且R為氫或（C_1～4）烷氧基。

按照本發明所述的方法，或（Ⅰ）化合物可按附錄1中反應式制備，其方法是在20℃至溶劑回流溫度之間的醇溶劑（例如：甲醇、乙醇、2-甲氧乙醇）中，將式（Ⅱ）酰肼與5-硝基呋喃基-2-醛（或它的插烯物）縮合。所獲得的衍生物在反應介質中自發結晶。

3-（5-硝基-2-呋喃基）-2-丙烯醛是通過5-硝基呋喃-2-醛與乙醛間進行醛醇化反應制成的，然后用硅膠柱色譜分離法提純。

酰肼可在縮合劑（例如，二環己基碳二亞胺、EEDQ、及其同類）存在條件下，由相應的酸與無水肼間進行反應而制成?；蛄硪环椒?，通過肼與相應酸的活性衍生物（例如：混合酐，啉化物及其同類）反應而制成的。

烯酸是由相應的醛與酯或具有活性亞甲基基團的酸衍生物〔如都伯努（Doebner）、珀金（Perkin）、威特迪斯-奧納（Wittig-Horner）反應等〕反應而制成的。

下列實例說明本發明。

化學分析及紅外（IR）和核磁共振（NMR）譜證實3化合物的結構。

實例1.3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸〔（5-硝基-2-呋喃基）亞甲基〕酰肼

1.1????3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸

11.5克（0.084摩爾）6-甲氧基-吡啶基-3-醛〔艾.高姆比士（I.Kompis）等蓍文，發表在歐洲醫用化學雜志，化學治療法（Europ.J.Med.Chem.，Chimie????Therap）（1977）12（6）p531-6中〕、8.75克（0.084摩爾）丙二酸、6.65克（0.084摩爾）吡啶和一滴哌啶的混合物加熱至100℃，維持一小時。

加入100毫升水，并用乙酸未調整pH值至4。排出固體部分，用水洗滌并干燥之。獲得溶點為190-191℃的化合物。

用同樣的方法，制備下述烯酸：

3-（4-吡啶基）-2-丙烯酸，熔點：296～298℃

3-（2-吡啶基）-2-丙烯酸，熔點：202～203℃

3-（5-甲氧基-2-吡啶基）-2-丙烯酸，熔點：217～218℃

1.2????3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼

在200毫升氯仿中含4.4克（24.55毫摩爾）3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸的溶液中加入2.5克（24.6毫摩爾）三乙胺，生成的溶液冷卻至0～5℃。將20毫升氯仿中含2.7克（24.6毫摩爾）氯甲酸乙酯的溶液滴加入上述溶液中。在上述溫度下將生成的混合溶液攪拌1小時。

然后，將3.2克（0.1摩爾）的無水肼作為一份而加入上述混合溶液中。生成的混合物在室溫下停放4小時。再把溶液蒸干，其殘渣部分用50毫升沸水處理，在骨炭存在下，稍許攪拌懸浮液后，熱濾。然后降溫至5～10℃，所得固體結晶物用少量冰水洗滌后，進行干燥。

獲得熔點為173～174℃的化合物。

用同樣的方法，制備下述酰肼：

3-（3-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔點：149～150℃

3-（4-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔點：105～107℃

3-（2-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔點：98～99℃

3-（5-甲氧基-2-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔點：144～145℃

1.3????3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-兩烯酸〔（5-硝基-2-呋喃基）亞甲基〕酰肼

將50毫升甲醇中含0.9克（4.66毫摩爾）3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸的溶液加熱至50～60℃，加入0.66克（4.7毫摩爾）5-硝基呋喃-2-醛。

攪拌1小時，其時介質的溫度降至室溫。排出沉淀的結晶產品，用乙醚洗滌，在減壓及100℃溫度下干燥8小時。

獲得熔點為239～-240℃的化合物。

實例2.????3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸〔（3-（5-硝基-2-呋喃基）-2-丙烯-1-亞基〕酰肼

50毫升甲醇中含0.85克（4.4毫摩爾）3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼的微溫溶液中加入0.75克（4.5毫摩爾）3-（5-硝基-2-呋喃基）-2-丙烯醛。在生成的均一溶液中緩慢地出現固體結晶。把混合溶液攪拌數小時后，排出其中的結晶體，用甲醇和乙醚洗滌，在減壓及100℃溫度下干燥8小時。