[其他]19-脫氧糖苷配基獵神霉素結晶無水鈉鹽的制備方法

無效

• 申請號: 86102199
• 申請日: 1986-04-02
• 公開（公告）號: CN86102199A
• 公開（公告）日: 1986-10-15
• 發明（設計）人: 伯納德·希爾茲·穆爾
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07H7/06
• 分類號: C07H7/06;A61K31/70
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

塞爾默（Celmer）等人在美國專利No.4，431，801中及韋斯特萊（Westley）等人在抗生素學報（J.Antibiotics）37，813（1984）中敘述過19-脫氧糖苷配基獵神霉素是一種離子載體的抗生素。該化合物對治療球蟲病、腸炎、豬痢疾及泰累爾氏梨漿蟲病是有效的，同時對于促進家禽及反應類動物的生長也是有效的。該合物的化學結構式為：

19-脫氧糖苷配基獵神霉素是以鈉鹽形式以霍耳斯特德氏鏈霉菌ATCC31812中分離出來的，其純度以生物活性為基準可達到90%左右。該鹽可用許多不同的溶劑來進行重結晶，加以提純。如果重結晶時不考慮溶劑的純度，則該鹽將結晶成水合物。雖然采用高性能液相色譜分析法測試重結晶的產品時，結果表明其純度較高，但是如果用X射線和示差掃描量熱計來測試，則發現該產品的晶粒是不均勻的，熔點也是可變的。如果將結晶水合物進行真空干燥，則會得到非結晶的固體。再者，如果在重結晶時用了某些有機溶劑，則會得到非結晶和吸濕的水合物。

因此，迄今為止，人們很清楚，19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽的物理形態的特點是不適用于制備藥物，因為這些特點使得藥劑配制成為困難的作業。再者，由于該鹽缺乏固定的特性，諸如熔點、晶體結構、示差掃描量熱數據等，使得19-脫氧糖苷獵配基獵神霉素鈉鹽純度的測定工作變成如果不是不可能的話，也是報其困難的。

現已發現，采用下述步驟可以制得19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽的穩定的無水的結晶體。這些步驟是：將含水量少于0.05%的19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽的二氯甲烷溶液濃縮直至開始出現結晶為止;b）將等體積的無水己烷加入到上述所得的漿液中，經過濾后，將固體部分進行干燥。

本方法的特點是二氯甲烷的濃縮是在大氣壓下加熱至沸點以上進行的。

19-脫氧糖苷配基獵神霉素的結晶無水鈉鹽也是本發明的一部分。

本發明中的方法包括幾個步驟：首先是將無水的19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽的進行濃縮，直到上述鈉鹽開始出現結晶為止。

由于在有機溶劑中19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽具有親水性，通常結晶成單水合物，因此19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽的二氯甲烷溶液必須是無水的。所以為獲得此種無水狀態的鈉鹽結晶必須相應地使用含水量少于0.05%水的二氯甲烷.19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽溶液。從二氯甲烷-19-脫氣糖苷配基獵神霉素鈉鹽溶液中除去水份的方法很多，如用硫酸鈉、硫酸鎂等化學干燥劑來進行干燥處理;也可采用其它一些干燥方法，如采用分子篩進行干燥，或采用共沸蒸餾除去殘留水份等。

濃縮二氯甲烷時采用常壓加熱比較好。熱量供應必須充足以便使溶劑沸騰。也可采用其它濃縮方法，例如在無濕氣的系統中注入惰性氣體流，在室溫下進行蒸發，或者在真空條件下于低于溶劑沸點的溫度進行濃縮。

當19-脫氧糖苷配基獵神霉素的鈉鹽開始從二氯甲烷中結晶出來時，就進行第二個步驟。此時可將己烷加入劑上述漿液或混合物中，以保證可以從二氯甲烷中盡可能完全回收所需的產品。并且還發現己烷不僅有助于產品在二氯甲烷中形成結晶，而且不會影響濃縮二氯甲烷溶液過程中開始形成的結晶體的類型。還須指出，所用的己烷也必須是無水的，或者說含水是必須低于0.05%，才能用上文所提到的幾種干燥技術中的任意一種方法來進行干燥。

己烷的用量要求不嚴格，只要有足夠的量以便保證有盡可能多的19-脫氧糖苷配基獵神霉素鈉鹽從溶劑混合體中結晶出來即可。但至少需用與結晶開始出現后的二氯甲烷相同的體積，以便使所需產品的回收能順利進行。用量過少則使回收率降低，然而用量過多則未必非常有利。

結晶后，將產品過濾并干燥。過濾時應最低限度地減少吸在過濾過固體上的空氣的量。以避免過量的水凝結在過濾過的產品上。在干燥的氮氣保護下進行過濾也可以使濾餅避免含水過多。經過濾后的己烷濕的產品可于常壓下在干燥爐中進行干燥。如在真空情況下加溫則會更有效。

所得的結晶體為易碎的，體積比較大的棒狀物，因而易于研磨。對過濾后的固體進行卡爾.費歇爾（Karlf????Fisher）水份測量表明它們含有大約0.2至0.7%左右的水。該結晶體的熔點極為準確，在示差掃描量熱計中，它們顯示出單一的準確的吸熱反應。

下例幾個實例只是為本發明而提供進一步的說明。

實例1