[其他]新的16，17-縮醛取代雄甾烷-17β-羧酸酯類的制備方法

無效

• 申請號: 86102193
• 申請日: 1986-04-04
• 公開（公告）號: CN86102193A
• 公開（公告）日: 1987-09-02
• 發明（設計）人: 保羅·哈爾坎·安德森;佩圖爾·安德森;本特·英杰馬·阿克塞爾
• 申請（專利權）人: 得拉科公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00;A61K31/56
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

這是一個關于新的有藥理活性的化合物，關于其中間體以及制備它們的方法的發明。本發明還涉及那些含有這類化合物的制藥配方及用這些化合物治療肌肉與骨骼或皮膚的炎癥，變應性癥狀等的方法。

本發明的主題是提供一種在應用部位具有高的抗炎作用及低的糖皮質激素系統作用的糖皮質甾類（glucocorticosteroids????<GCS>）。

已經知道某些糖皮質甾類（GCS）可用于局部治療呼吸道（例如哮喘，鼻炎），皮膚（濕疹，牛皮癬）或腸道（潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病<Morbus????Crohn>）的炎癥，變應性或免疫性的疾病。用這種局部的糖皮質激素治療，人們獲得了超越全身治療（例如給以糖皮質激素片）的臨床效益，特別是在降低那些在疾病部位以外不需要的糖皮質激素的作用方面。例如在嚴重的呼吸道的疾病中，要達到這樣的臨床效益，GCS必需具有一種適合的藥理作用。它們應該在應用部位具有高度內在的糖皮質激素活性但也可在例如靶器官或在吸收進入全身循環之后水解而迅速失活。

由于GCS與糖皮質激素受體的結合為其產生抗炎癥及變應性癥的效用的必不可少的條件，故甾族化合物（steroids）與其受體結合的能力可用作測定GCS的生理活性的一種適宜方法。已經用家兔耳水腫試驗已表明在GCS類與其受體的結合力與其抗炎效用之間有直接關系。〔某些新的，高效的16α-，17α-縮醛取代糖皮質激素類的化學結構，受體結合與生理活性之間的關系。E.Dahl-berg，A.Thalen，R.Brattand，J-A????Gustafsson，U.Johansson，K.Roempke，及T.Saartok，Mol。Phamacol.25卷（1984），70頁〕

本發明基于觀察到某些3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸酯類具有與糖皮質甾類受體高度結合的親合力。本發明化合物可用于治療及控制炎癥。

本發明化合物是以下式為表征的

其中

1，2-位為-飽和鍵或雙鍵

X₁選自氫，氟，氯及溴

X₂選自氫，氟，氯及溴

R₁選自氫或具有1～4碳原子的直鏈或支鏈的烴R₂選自氫或具有1～10碳原子的直鏈或支鏈的烴R₃選自

Y為O或S

R₄選自氫或具有1～10碳原子的直鏈或支鏈的烴或選自苯基

R₅選自氫或甲基

R₆選自氫，具有1～10碳原子的直鏈或支鏈的，飽和或不飽合的烴鏈，一種至少被一個鹵原子取代的烷基，一種在環系中含有3～10個碳原子的雜環系列，-（CH₂）m）n（m＝0，1，2;n＝2，3，4，5，6），無取代的或被一個或更多烷基，硝基，羧基，烷氧基，鹵基，氰基，烷酯基或三氟甲基取代的苯基或芐基基團，

當R₂為氫時則R₁為甲基。

存在于具有上述式（Ⅰ）的甾族化合物的混合物中的各個立體異構體成分可以下列方式闡明：

存在于具有下列各式的甾族化合物17β-羧酸酯的混合物中的各個立體異構體成分可以用下列方式闡明，其中St為甾體部分：

在像Ⅱ，Ⅲ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ及Ⅸ的非對映異構體中，其構型的不同僅在于幾個不對稱碳原子中的一個上面。這種非對映異構體叫作差向異構體。

上述中的烷基為一具1-5碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，最好具1-4碳。

上述中的烷氧基為一-O-烷基，其中烷基部分具有上給的定義。

上述中的鹵最好是一個氯，溴或氟原子。

上述中的烷酯基為一-COO-烷基，其中烷基部分具有上給的定義。

雜環系統為包含雜原子如N，O或S的環系。

更好的雜環體系為吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，吲哚基及噻吩基。

本發明化合物中特別好的為：

1′-乙氧羰氧乙基6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-〔（1-甲基亞乙基）雙（氧）〕-雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸酯，其差向異構體A+B混合物及差向異構體B。