[其他]碳化青霉烯中間體的制備方法

無效

• 申請號: 86102077
• 申請日: 1986-03-28
• 公開（公告）號: CN86102077A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: 安津·尤達;古·羅伯格
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08;C07D487/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,俞輝君

相關申請：本申請是我們于1983年3月7日提交的共同未決申請第472，443號的繼續部分申請。

本發明是關于制備用于合成硫霉素（thienamycin）和其它碳代青霉烯類（carbapenen）抗菌素關鍵中間體的新方法。

具有抗菌作用的下式硫霉素原來是通過鏈霉菌屬（streptomyces????cattleya）發酵而制得，如美國專利3，950，357所述。

硫霉素是極有效的廣譜抗菌素，它對于各種假單胞菌屬，對于具有眾所周知的抗β-內酰胺抗菌素的有機體呈現出顯著的活性。

因為硫霉素具有優異的生物活性，所以人們制備了大量硫霉素衍生物，盡管人們在合成這類衍生物時，一直努力合成在碳代青霉烯環系統的6位上帶有除羥乙基以外的各種取代基，但是羥乙基仍被認為是對最佳活性來說最可取的6位取代基。

已經制備的其它衍生物中，碳代青霉烯核在1位上進行了單或雙取代，較好是用甲基取代（例如參見歐洲專利申請54，917）。

由于通過發酵制備硫霉素和其衍生物的方法不能令人滿意，因此已有文獻報道了幾種全合成的方法，（例如參見美國專利4，287，123;4，269，772;4，282，148;4，273，709;4，290，947;和歐洲專利申請7973和54，917）。盡管各種合成方法采用不同的原料，但都經過具有下式共同的重氮中間體：

其中R⁵和R⁶分別獨立地代表氫或甲基，R₁表示普通的羧基保護基。中間體Ⅰ最好的羧基保護基之一是對一硝基芐基，該對一硝基芐基在最終生成碳代青霉烯之后通過催化加氫可以容易地去除。另一最好的保護基是烯丙基酯，該烯丙基酯用含有鈀化合物和氧化三苯膦混合物的催化劑，在對質子有惰性的溶劑（如四氫呋喃，乙醚或二氯甲烷）中可以容易地被除去。

最近進行的嘗試是由容易獲得的6-APA合成中間體Ⅰ（然后再合成硫霉素和其它碳代青霉烯衍生物）。例如Karady等人在《美國化學學會雜志》（J.Am.Chem.Soc.）103（22）第6765-6767頁（1981年）公開了下述方法：

通過用2-重氮基乙酰乙酸芐酯的烯醇式甲硅烷基醚

與具有下式的鄰位被保護的氮雜環丁酮進行取代反應，

其中P是叔丁基二甲基甲硅烷基。

《四面體簡訊》（Tetrahedron????lett.）23（22）第2293-2296頁（1982年）上揭示由4-乙酰氧基-3-（1-羥乙基）-2-氮雜環丁酮和具有下式相應的甲硅烷基烯醇式醚，

通過路易斯酸催化烷基化，可以制備下式的重氮中間體：

Yoshida等在《化學藥品公報》（Chem.Pharm.Bull）29（10）第2899-2909頁（1981年）中報道了將6-APA轉變成下式鄰位被保護的氮雜環丁酮的另一合成方法：

由上述《四面體簡訊》參考資料揭示的方法可將該酮轉變成具有式Ⅰ的重氮中間體。

式Ⅰ的重氮中間體是較好的碳代青霉烯中間體，這就需要有一種方法將容易得到的具有通式Ⅱ的氮雜環丁酮化合物轉變成相應的具有式Ⅰ的酯中間體，

其中L是普通的離去基團，如鹵素或乙酰氧基，P是普通的羥基保護基，如三有機甲硅烷基。

文獻〔例如參見，《四面體簡訊》23（22）：第2293-2296（1982年）以及《四面體簡訊》23（4）第379-382，（1982年）〕中已經揭示，如同它們的甲硅烷基烯醇式醚一樣，酮也可用路易斯酸催化烷基化，因此可以設想通過式Ⅱ合適的氮雜環丁酮化合物和具有式Ⅲ的重氮乙酰乙酸酯的烯醇式甲硅烷基醚，用路易斯酸催化烷基化。可以制備所需的酯中間體Ⅰ或其羥基被保護的衍生物。

其中R⁵和R⁶是分別獨立的氫和甲基，R₁是普通的羧基保護基，R¹，R²和R³是分別獨立的C₁～C₄烷基或者