[其他]新的肽酶抑制劑的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86101268
• 申請(qǐng)日: 1986-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN86101268A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 科爾布·邁克爾;米格·邁克爾·J;布克哈特·納瑟夫·P;格哈特·弗里茨·E;吉羅克斯·埃吉尼·L;施爾林·丹尼爾·G;尼塞斯·伯恩哈德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07C101/04
• 分類號(hào): C07C101/04;C07C103/30;C07K5/00;A61K31/13;A61K37/02
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

1、制備下式的一種帶有活化了的親電的酮的肽酶抑制劑、其水合物及其可作藥用的鹽的方法：

式中：

R₁可以是氫、選自K組的一個(gè)氨基保護(hù)基、一個(gè)α氨基酸或由一些結(jié)構(gòu)單元α-氨基酸所組成的肽，每一個(gè)所述的α-氨基酸或肽可任意地帶上選自K組的一個(gè)氨基保護(hù)基，

R₂是一個(gè)結(jié)構(gòu)單元α-氨基酸的R基側(cè)鏈，

X是X₁或X₂，其中：

X₁是-CF₃、-CF₂H、CO₂R₃或-CONHR₃，

R₃是氫、C₁-C₄直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、環(huán)已基或環(huán)已甲基，

R₄是一個(gè)α-氨基酸結(jié)構(gòu)單元的R基側(cè)鏈，

R₅是一個(gè)α-氨基酸結(jié)構(gòu)單元或肽結(jié)構(gòu)單元，或者被削去，

Y是-NHR₃或-OR₃，所述的結(jié)構(gòu)單元α-氨基酸選自A、B、C、D、E、F、G、K和J組，各組的成員是：

組A：LYS和Arg，

B：Glu和Asp，

C：Ser、Thr、Gln、Asn、Cys和His，

D：Pro、Ind，

E：Ala、Leu、Ile、Val、n-val、Met和n-Leu以及它們的N-甲基衍生物，

F：Phe、Tyr和Trp、Nal(1)和它們的N-甲基衍生物，

G：Gly、Sar，

J：

φ當(dāng)然代表苯基

K：乙酰(Ac)、丁二酰(Suc)、苯甲酰(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(CBZ)、甲苯磺酰(Ts)、1-二甲基萘-5-磺酰(丹酰，DNS)、異戊酰(Iva)、甲氧丁二酰(Me O Suc)、1-金剛烷磺酰(Ad SO₂)、1-金剛烷乙酰(Ad Ac)、2-羧苯甲酰(2-CBZ)和一些其它的末端氨基保護(hù)基，它們的功能和上述基團(tuán)的相同，

該方法包括：

(1)制備式為(A)的化合物及其水合物的方法，包括氧化式為(B)的化合物的Swern氧化反應(yīng)，其中X¹是CF₂H或CF₃，R₁和R₂的定義同上所述，以及隨意地去掉任何保護(hù)基團(tuán)，或

(2)制備式為

(C₁和C₂)化合物及其水合物的方法，包括氧化式為

的化合物的Swern氧化反應(yīng)，其中R₃的定義同上所述，R^′₃是R₃，但不是R₃的定義中的H，R₁和R₂的定義同上所述，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，或

(3)制備式為

的化合物的方法，包括用堿處理式為

的化合物，其中R₁、R₂和R^′₃如(2)中所定義，或

(4)制備式為

的化合物的方法，包括根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的連結(jié)步驟使R₃NH₂與式為

的化合物相連結(jié)，其中R₁、R₂和R₃如(2)中所定義，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，或

(5)制備式為

的化合物的方法，包括根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的肽化學(xué)步驟使R₅Y與式為

的化合物相連結(jié)，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，其中R₁、R₂、R₅Y的定義同上所述，或

(6)制備式為

的化合物的方法，它包括氧化式為

的化合物的Swern氧化反應(yīng)，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，其中R₁、R₂和R₅Y的定義同上所述，或

的化合物的方法，它包括氧化式為

的化合物的Swern氧化反應(yīng)，其中R₁、R₂、R₄和R₅Y的定義同上所述，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，或

(8)制備式為

的化合物的方法，它包括氧化式為

的化合物的Swern氧化反應(yīng)，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，其中R₂、R₄和R₅Y的定義同上所述，R₆是苯基、芐基或其它等效的官能基團(tuán)，或

(9)制備式為

的化合物的方法，包括使R₅Y與式為

的化合物相連結(jié)，以及隨意除去任何保護(hù)基團(tuán)，其中R₂、R₄、R₅Y和R₆如(8)中所定義，或

(10)制備式為

的化合物的方法，它包括根據(jù)Swern氧化條件或采用重鉻酸吡啶鎓氧化式為

的化合物的氧化反應(yīng)，以及隨意地除去任何保護(hù)基團(tuán)，其中R₁、R₂和R^′₅如(9)中所定義。