[其他]生產(chǎn)4-(2-甲氧乙基)-苯基縮水甘油基醚和(或)美多心安的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86100965
• 申請(qǐng)日: 1986-02-13
• 公開（公告）號(hào): CN86100965A
• 公開（公告）日: 1986-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 費(fèi)利浦·加里思·托馬斯;羅伯特森·布朗·威廉姆;伯托拉·莫羅·阿蒂利奧;科格·海恩·希蒙;馬克斯·阿瑟·弗里德里克;瓦茨·彼得·道格拉斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司;國(guó)際殼牌研究有限公司
• 主分類號(hào): C12P17/02
• 分類號(hào): C12P17/02;C07D303/02;//;C12R1321365;138)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發(fā)明是關(guān)于制備立體有擇型美多心安或其藥物上可接受的鹽（例如酸加成鹽），和（或）立體有擇型4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚的方法，其中包括使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚經(jīng)受某種微生物作用，這種微生物能夠使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙醚立體有擇地環(huán)氧化，生成至少有80%（重量）S構(gòu)型的4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚，至少部分地分離4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚和（或）使4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚與異丙胺反應(yīng)，以及至少部分地分離美多心安和（或）將美多心安轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽。

眾所周知，許多生理活性化合物以立體異構(gòu)體的混合物形式存在。在絕大多數(shù)情況下，這些混合物均是原樣在農(nóng)業(yè)和藥物中使用的，其理由主要是分離混合物時(shí)的花費(fèi)仍然大于活性增加所帶來(lái)的潛在好處。所需的生理活性通常取決于一種立體異構(gòu)體，所以混合物的效力最多也只不過被減小到一半。然而，近代藥理學(xué)家們看來(lái)日益清楚地認(rèn)識(shí)到投藥混合物的其它一些問題，在所投藥的混合物中一種或多種立體異構(gòu)體被視為雜質(zhì)，它仍可能沒有所需的療效，但是卻很可能有其它所不希望有的生理作用，例如具有毒性。現(xiàn)在援引幾個(gè)例子，以說(shuō)明生理活性與單個(gè)立體異構(gòu)體之間的關(guān)系。

在藥物領(lǐng)域中，絕大部分β腎上腺能阻滯劑是以混合物形式銷售的，雖然其活性只存在于一種立體異構(gòu)體。例如，被稱作貝妥醇（Labetalol）的藥物，既具有α腎上腺能阻滯作用又具有β滲腎上腺能阻滯作用，這些作用已證明是由四對(duì)異構(gòu)體的混合物中兩對(duì)個(gè)別的異構(gòu)體產(chǎn)生的。N.Toda等人在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》（207，（1978），311頁(yè)）中報(bào)告說(shuō)，在使家兔心肌和氣管肌對(duì)異丙腎上腺素（一種β腎上腺能受體興奮劑）應(yīng)答的減弱作用方面，（-）-美多心安的效力是（|）-美多心安的270至380倍。

生產(chǎn)單一立體異構(gòu)體β-阻滯劑的現(xiàn)行方法，包括從一些立體異構(gòu)體的活性前體開始進(jìn)行一系列化學(xué)離析或者冗長(zhǎng)的化學(xué)合成步驟，例如在美國(guó)專利No4408063和《J.Org.Chem.》（41，（1976）3121頁(yè)）中，由L.M.Weinstok等人對(duì)之作了說(shuō)明。因此，所描述的這些類似制備美多心安S對(duì)映體（旋光性立體異構(gòu)物）的方法，在工業(yè)中采用時(shí)并不經(jīng)濟(jì)。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備這些立體異構(gòu)體并且可以在經(jīng)濟(jì)上引人入勝的方式以工業(yè)規(guī)模實(shí)施的有效方法。

J.Trampes等人證明（第三屆歐洲生物技術(shù)會(huì)議，慕尼黑，1984年9月10-14日），在氣-固相生物反應(yīng)器或液-液相生物反應(yīng)器中，一些微生物具有立體有擇地使短鏈烯烴類（C₁-C₄）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)環(huán)氧烷烴類的能力。在美國(guó)專利4106986中公開了微生物法制備環(huán)氧烷烴的另一實(shí)例，其中記載了將直鏈1-鏈烯烴類（C₁-C₂₀）轉(zhuǎn)化為1，2-環(huán)氧烷烴類。在歐洲專利申請(qǐng)0099609中記載有將丙烯和1-辛烯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)氧烷烴類的一些實(shí)例。但是，取代的鏈烯烴類的轉(zhuǎn)化，例如4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚的轉(zhuǎn)化，無(wú)論如何也不能由這些已知方法（只適于直鏈鏈烯烴或者有時(shí)適于支鏈烯烴）來(lái)完成。

由于廣泛研究和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，現(xiàn)在出乎意料地找到了一種改進(jìn)的合成方法，此方法以4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚作原料，使用對(duì)于4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚環(huán)氧化生成4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚（至少有80%重量的S構(gòu)型）呈活性的細(xì)菌，制備具體的美多心安S對(duì)映體和4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚S對(duì)映體，然后至少部分地分離4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚以及（或者）使所說(shuō)的4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚與異丙胺反應(yīng)，生產(chǎn)所說(shuō)的美多心安。

更具體地說(shuō)，本發(fā)明是關(guān)于制備立體有擇型美多心安或者其藥物上可接受鹽（例如酸加成鹽）和（或者）立體有擇型4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚的方法，所說(shuō)的方法包括使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚經(jīng)受某種微生物的作用，所說(shuō)的微生物能夠使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚立體有擇地環(huán)氧化，生成至少有80%（重量）S構(gòu)型4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚，至少部分地分離4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚以及（或者）使4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚與異丙胺反應(yīng)并且至少部分地分離美多心安和（或者）將美多心安轉(zhuǎn)化為其藥物上可接受的鹽。

本方法最好通過選擇某種適當(dāng)?shù)奈⑸锇凑者@樣的方式實(shí)施，使得所形成的美多心安至少有90%（重量）呈S構(gòu)型。