[發明專利]4，4-二烷基-2-氮雜環丁酮類化合物的制備方法

無效

• 申請號: 86100736.0
• 申請日: 1986-01-28
• 公開（公告）號: CN1014894B
• 公開（公告）日: 1991-11-27
• 發明（設計）人: 威廉·A·斯拉薩奇克;塔馬拉·德杰內卡;威廉·H·科斯特
• 申請（專利權）人: E·R·斯奎布父子公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D205/08;A61K31/395
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 魏金璽

1982年6月29日發布的美國專利4，337，197號描述了具有抗菌活性的O-硫酸化β-內酰胺氧肟酸，該專利公開的優選化合物具有如下結構式：

其中，R₁′，為?；琑₃′與R₄′相同或不同，各為氫或烷基，M為氫或一個正離子。

介紹了制備上述化合物的數種方法，其中包括一種利用具有以下結構式的中間體的制備方法。

其中，A′為一個氮的保護基，Y′為苯甲基或三甲基乙酰。該專利指出， 上述中間體的羥基可利用、例如一種經典試劑（如甲磺酰氯）來轉化為離去基團。該被充分保護的化合物有如下結構式（L′為一個離去基團）：

該化合物可經堿（如碳酸鉀）處理而環化，生成具有如下結構式的化合物。

該專利還介紹另一種一步環化方法，其中包括用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯處理具有如下結構式的中間體。

現已發現〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-（磺氧基）-3-氮雜環丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸鹽是一種適于藥用的優良抗菌劑，其結構式如下：

為制備〔3S（Z）〕-2-〔〔〔-1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-（磺氧基）-3-氮雜環丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，要求改進美國專利4，337，197所介紹的方法。

現已發現，具有如下結構式（Ⅱ）

Ⅱ

的化合物可磺化生成具有如下結構式（Ⅲ）

Ⅲ

的化合物。通式Ⅲ的化合物是一類新穎的中間體，并正是以此角色構成了本發明的組成部分。充分被保護的通式Ⅲ化合物的環化生成有用的中間體，它具有如下結構式（Ⅳ）

Ⅳ

在通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ及整個說明書中所用符號定義如下：

A為芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、鄰一硝基苯亞磺酰或三苯甲基;

R₁、R₂為相同或不同的碳原子數是1至4個的烷基;

R₃為芐基、對-硝基芐基、芐氧基甲基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、四氫吡喃-2-基、2-三甲基甲硅烷基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基;

適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽類包括由式Ⅰ化合物與有機和無機陽離子形成的堿式鹽。它們是銨鹽、堿金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽）、堿土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽）以及從有機堿，例如雙環己胺、N，N′-二芐基乙二胺、N，N′-雙（脫氫樅酸基）乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺衍生的鹽。

通式Ⅰ、Ⅵ和Ⅸ的化合物圖示作酸，但它們也可作為兩性離子（內鹽）存在，這些也包括在“適于藥用的鹽”定義內，均屬本發明的范疇。

適于藥用的〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基 -4-噻唑基）-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-（磺氧基）-3-氮雜環丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕-氨基〕氧基〕乙酸鹽與其他O-硫酸化β-內酰胺氧肟酸相比，是料想不到的優良抗菌劑，更明確地講，本發明的鹽類，具有可被哺乳動物口服吸收的優良特性，與其對β-內酰胺酶的良好穩定性相結合，在臨床上具有可靠的對β-內酰胺的穩定性;它還具有良好的化學穩定性。

適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽可用于治療哺乳動物，例如家畜（如狗、貓、馬及其他哺乳動物）和人類的格蘭氏陰性細菌感染，該鹽類特別適于口服，而過去青霉素和頭孢霉菌素施用在感染部位的所有方式也可采用。

治療哺乳動物機體中的格蘭氏陰性細菌感染時，適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽的劑量，約為1毫克/公斤體重/天至350毫克/公斤體重/天，最佳量約為10毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天。

適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽用于口服時，可制成片劑、膠囊劑、溶液或水懸浮液。

在具有如下結構式（Ⅱ）的化合物中：

Ⅱ

因它是叔丁醇，所以其中的羥基轉化為易離去基團變得復雜化。 業已發現，如果一個通式Ⅱ化合物用具有如下結構式（Ⅴ）

Ⅴ

的一種吡啶（或吡啶的同系物）-三氧化硫絡合物磺化（其中：m為0、1、2或3），反應將以高產率得到具有如下結構式（Ⅲ）的化合物，

Ⅲ