[發(fā)明專利]4，4-二烷基-2-氮雜環(huán)丁酮類化合物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86100736.0
• 申請日: 1986-01-28
• 公開（公告）號: CN1014894B
• 公開（公告）日: 1991-11-27
• 發(fā)明（設計）人: 威廉·A·斯拉薩奇克;塔馬拉·德杰內(nèi)卡;威廉·H·科斯特
• 申請（專利權(quán)）人: E·R·斯奎布父子公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D205/08;A61K31/395
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 魏金璽

1982年6月29日發(fā)布的美國專利4，337，197號描述了具有抗菌活性的O-硫酸化β-內(nèi)酰胺氧肟酸，該專利公開的優(yōu)選化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：

其中，R₁′，為酰基，R₃′與R₄′相同或不同，各為氫或烷基，M為氫或一個正離子。

介紹了制備上述化合物的數(shù)種方法，其中包括一種利用具有以下結(jié)構(gòu)式的中間體的制備方法。

其中，A′為一個氮的保護基，Y′為苯甲基或三甲基乙酰。該專利指出， 上述中間體的羥基可利用、例如一種經(jīng)典試劑（如甲磺酰氯）來轉(zhuǎn)化為離去基團。該被充分保護的化合物有如下結(jié)構(gòu)式（L′為一個離去基團）：

該化合物可經(jīng)堿（如碳酸鉀）處理而環(huán)化，生成具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物。

該專利還介紹另一種一步環(huán)化方法，其中包括用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯處理具有如下結(jié)構(gòu)式的中間體。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-（磺氧基）-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸鹽是一種適于藥用的優(yōu)良抗菌劑，其結(jié)構(gòu)式如下：

為制備〔3S（Z）〕-2-〔〔〔-1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-（磺氧基）-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，要求改進美國專利4，337，197所介紹的方法。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有如下結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）

Ⅱ

的化合物可磺化生成具有如下結(jié)構(gòu)式（Ⅲ）

Ⅲ

的化合物。通式Ⅲ的化合物是一類新穎的中間體，并正是以此角色構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。充分被保護的通式Ⅲ化合物的環(huán)化生成有用的中間體，它具有如下結(jié)構(gòu)式（Ⅳ）

Ⅳ

在通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ及整個說明書中所用符號定義如下：

A為芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、鄰一硝基苯亞磺酰或三苯甲基;

R₁、R₂為相同或不同的碳原子數(shù)是1至4個的烷基;

R₃為芐基、對-硝基芐基、芐氧基甲基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、四氫吡喃-2-基、2-三甲基甲硅烷基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基;

適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽類包括由式Ⅰ化合物與有機和無機陽離子形成的堿式鹽。它們是銨鹽、堿金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽）、堿土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽）以及從有機堿，例如雙環(huán)己胺、N，N′-二芐基乙二胺、N，N′-雙（脫氫樅酸基）乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺衍生的鹽。

通式Ⅰ、Ⅵ和Ⅸ的化合物圖示作酸，但它們也可作為兩性離子（內(nèi)鹽）存在，這些也包括在“適于藥用的鹽”定義內(nèi)，均屬本發(fā)明的范疇。

適于藥用的〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基 -4-噻唑基）-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-（磺氧基）-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕-氨基〕氧基〕乙酸鹽與其他O-硫酸化β-內(nèi)酰胺氧肟酸相比，是料想不到的優(yōu)良抗菌劑，更明確地講，本發(fā)明的鹽類，具有可被哺乳動物口服吸收的優(yōu)良特性，與其對β-內(nèi)酰胺酶的良好穩(wěn)定性相結(jié)合，在臨床上具有可靠的對β-內(nèi)酰胺的穩(wěn)定性;它還具有良好的化學穩(wěn)定性。

適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽可用于治療哺乳動物，例如家畜（如狗、貓、馬及其他哺乳動物）和人類的格蘭氏陰性細菌感染，該鹽類特別適于口服，而過去青霉素和頭孢霉菌素施用在感染部位的所有方式也可采用。

治療哺乳動物機體中的格蘭氏陰性細菌感染時，適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽的劑量，約為1毫克/公斤體重/天至350毫克/公斤體重/天，最佳量約為10毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天。

適于藥用的通式Ⅰ化合物的鹽用于口服時，可制成片劑、膠囊劑、溶液或水懸浮液。

在具有如下結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）的化合物中：

Ⅱ

因它是叔丁醇，所以其中的羥基轉(zhuǎn)化為易離去基團變得復雜化。 業(yè)已發(fā)現(xiàn)，如果一個通式Ⅱ化合物用具有如下結(jié)構(gòu)式（Ⅴ）

Ⅴ

的一種吡啶（或吡啶的同系物）-三氧化硫絡合物磺化（其中：m為0、1、2或3），反應將以高產(chǎn)率得到具有如下結(jié)構(gòu)式（Ⅲ）的化合物，

Ⅲ