[其他]代替膽汁促進脂肪消化的藥物組合物的制備方法

無效

• 申請號: 86100624
• 申請日: 1986-01-09
• 公開（公告）號: CN86100624A
• 公開（公告）日: 1986-10-01
• 發明（設計）人: 約塞夫·塞特利;拉約斯·森特;卡塔林·卡洛伊;吉諾·馬頓;安德里亞·格洛茨
• 申請（專利權）人: 奇諾英藥物化學工廠有限公司
• 主分類號: A61K31/735
• 分類號: A61K31/735;//;3156)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿,唐躍

本發明是關于代替膽汁并能促進脂肪消化和吸收的藥物組合物，該組合物含有能代替天然膽汁的β-環糊精。此外，本發明還提供了制備該藥物組合物的方法。

膽汁是肝細胞的排泄物，膽汁或者流入十二指腸，或者暫時貯存在膽囊中部分地濃縮，然后根據消化的需要，同樣地流入十二指腸。

通常所說的肝膽汁是直接排出的，它始終是稀的，而由膽囊排出的膽囊膽汁卻水分粘稠，其濃度通常為肝膽汁的10倍。

類脂，大部分為甘油三酯，代表了具有特定最高能量的人類食物成分。每天消耗約100克類脂，提供的能量約占人類食物平均供給的全部卡路里的40%。在健康狀態下，消耗的脂肪至多有5%作為未消化物由糞便排泄。甘油三酯不溶于水，甘油三酯水解的主要產物為脂肪酸和單酸甘油酯，水解作用可由位于小腸上部的胰脂酶催化。膽汁酸的存在需要有適當活性的脂酶。在膽汁酸的加溶作用下，類脂被膠膠液化為細粒。膽汁的存在不僅需要酶分解作用，而且還需要吸收水不溶的脂解產物。天然的膽汁含有膽酸、脫氧膽酸和很少量的另外二個膽酸衍生物，另外二個膽酸衍生物是不同程度羥基化了的膽烷酸衍生物。在膽汁中，膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結合形成甘氨酸或牛磺膽酸，并以水溶性鈉鹽形式出現。膽汁達到腸的功能部分以肝汁酸為代表，90%的膽汁酸從血液中被再次吸收們并且被再次循環。只有在肝功能受到損害時，尿中才出現膽汁酸。膽汁酸在有機體中不分解。它們是有毒的，并且當進入血液循環時，它們具有溶血作用。

類脂吸收障礙的原因在于膽汁酸合成的減少、膽汁酸通向腸入口的抑制、結合膽汁酸有效濃度的降低或膽汁酸損失的增加。出現類脂吸收障礙的癥狀是腸痙攣、糞便排泄經常不正常、腹瀉、卡路里損失、體重減輕以及由于脂溶性維生素吸收的減少而表現出維生素缺少癥的癥狀。

在類脂吸收障礙的情況下，天然膽汁一定要被代替。目前所用的治療方法中，可以用膽汁酸的鹽或用洗滌劑類型的化合物代替膽汁。膽汁酸鹽的例子有Suprachol糖衣丸劑（脫氫膽酸）、Bilagit糖衣丸劑（膽酸鈉）、Bilival片劑（膽酸鈉和卵磷脂形成的復合物）。可以應用去污劑類型的化合物（例如吐溫60、多乙氧基醚等），它們是多聚乙醇的油酸酯類和硬脂酸酯類的混合物。

應用去污劑類型化合物的不利之處在于它們與類脂形成微膠粒不是十分穩定的復合物，所以要應用較大的劑量（約6克/天），只有用較大的量，才能得到有益的效果。

應用含有膽汁酸的藥物，可以提高膽汁的分泌。如果用膽汁酸代替天然膽汁，在膽汁不能流入腸時（例如膽囊瘺的情況），那么通過口服膽汁酸可以使抑制的脂肪吸收障礙得到改善，但是當膽汁酸流向腸的入口受阻時，不應給病人含有膽汁酸的藥物（如黃疸或膽病發作的情況）。對于肝炎患者同樣也不適宜服用膽汁酸，因為膽汁酸在組織中再循環會加重受損的肝功能的負擔。此外，通過服用膽汁酸促進脂肪消化還要受密切有關的血液膽固醇水平的限制。

因此，當天然膽汁的功能不完全正常時，需要使用促進脂肪消化和吸收的藥物;然而，用膽汁酸作為膽汁代用品則是不利的。

本發明的目的是提供代替天然膽汁的藥物組合物，與目前所用的組合物相比較，本發明提供的藥物組合物屬于完全不同的類型，它既不含有通過肝臟分泌的化合物，也不含有排放到膽囊內的化合物。

發明者十分驚奇地發現，甲基化的環糊精用于該目的是有效的。

用特定的淀粉分解酶使淀粉分解，可以制得通常所說的環糊精-轉糖苷酶（transglycosidase）和環狀糊精（即分別含6、7或8個葡萄糖的α-、β-和γ-環糊精）。這些環糊精的特點是它們可溶于水，可與適當大小的各種非極性分子〔客體分子（guest????molecules）〕形成包合配合物。該包合配合物的水溶性是低的。

早先的研究表明，與未被取代的環糊精相比較，部分甲基化了的環糊精衍生物的水溶性是相當大的。同時，與環糊精包合配合物相比較，甲基化了的環糊精包合配合物的水溶性更好。因此，用與甲基化了的環糊精形成配合物的方法，能夠將不溶于水或幾乎不溶于水的物質制成可以注射的溶液。