[其他]有抗心血管病作用的4′-甲基黃酮衍生物的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86100532
• 申請日: 1986-03-17
• 公開（公告）號: CN86100532A
• 公開（公告）日: 1987-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊家梅;楊福秋;鐘安安
• 申請（專利權(quán)）人: 國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D311/28
• 分類號: C07D311/28;C07H15/26;A61K31/35;A61K31/70
• 代理公司: 上海市專利律師事務(wù)所
• 代理人: 王巍,馮祖清

本發(fā)明屬于有治療心血管病作用的4′-甲基黃酮衍生物的合成方法。

立可定為乙氧黃酮，臨床用于治療心絞痛，我們發(fā)現(xiàn)立可定的4′-甲基取代的衍生物具有與立可定類同的藥理作用，如：能增加冠脈血流量，改善心肌營養(yǎng)等。我們進(jìn)一步把β-阻滯劑側(cè)鏈引入4′-甲基黃酮結(jié)構(gòu)，以圖尋求具有心臟選擇性β-阻斷作用和改善水溶性的藥物。

本發(fā)明旨在4′-甲基黃酮的7位引入一系列取代基，以獲得抗心血管病的活性作用。其結(jié)構(gòu)式如下：

R＝Ⅰ：H-

Ⅱ：CH₃CH₂OCH₂-

Ⅴ：CH₃CH₂NHCH₂CH₂CH₂CHOHCH₂-

Ⅵ：NH₂NHCH₂CH₂CH₂CHOHCH₂-

上述衍生物經(jīng)藥理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有多方面的心血管系統(tǒng)活性：能增加冠脈血流量，抗血小板凝聚，并有局部麻醉作用及一定的β-受體阻斷效應(yīng)。其中Ⅲ、Ⅴ的抗心律失常作用較利多卡因強(qiáng)，Ⅴ的抗心律失常作用最強(qiáng)，在烏頭堿、哇巴因這二個(gè)模型上勝于Ⅲ。

合成方法如下：

一.制備4'-甲基-7-羥基黃酮（Ⅰ）：

2，4-二羥基苯乙酮與對甲苯甲酰氯在丙酮溶劑中，在碳酸鉀的縮合及轉(zhuǎn)位作用下得到2-羥基-4-對甲苯甲酰氧基-α-對甲苯甲酰苯乙酮，再經(jīng)酸催化環(huán)合，脫去保護(hù)基得產(chǎn)品。

二.制備-7-（4’-甲基）黃酮氧乙酸乙酯（Ⅱ）：

4’-甲基-7-羥基黃酮，溴乙酸乙酯溶于丙酮中，用碳酸鉀作縮合劑而得產(chǎn)品。

三.制備4’-甲基-7-〔（2-羥基-3-烷胺基）丙氧基〕黃酮鹽酸鹽（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）：

4’-甲基-7-羥基黃酮與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到4’-甲基-7-〔（2-羥基-3-氯代）丙氧基〕黃酮，再與相應(yīng)的胺縮合而得相應(yīng)的化合物。

四.制備4’-甲基黃酮-7-0（β-D葡萄糖）甙（Ⅶ）或4’-甲基黃酮-7-0（β-纖維二糖）甙（Ⅷ）：

乙酰溴葡萄糖或乙酰溴纖維二糖與4’-甲基-7-羥基黃酮溶于吡啶中，經(jīng)碳酸銀的縮合作用，得到乙酰糖甙再經(jīng)皂解脫去乙酰基得產(chǎn)品。

五.制備4’-甲基-7-甘氨酰氧基黃酮：

N-芐氧羰甘氨酸在二環(huán)己基碳二亞胺（DCCI）存在下，與4′-甲基-7-羥基黃酮酯化，常壓氫解脫保護(hù)基得產(chǎn)品。

實(shí)例一

4′-甲基-7-羥基黃酮的制備：

80克2，4-二羥基苯乙酮，400克碳酸鉀，2400毫升丙酮，攪拌下滴加184克對甲苯甲酰氯，然后加熱回流18小時(shí)。冷至10℃以下過瀘，瀘餅用4400毫升10%的冰乙酸中和，過瀘，干燥得粗品，用丙酮重結(jié)晶得2-羥基-4-對甲苯甲酰氧基-α-對甲苯甲酰苯乙酮81.7克。

收率????39.97%，熔點(diǎn)????172-173℃

元素分析：C????74.21????H????5.19????計(jì)算值%

C????74.43????H????5.39????實(shí)驗(yàn)值%

33.7克2-羥基-4-對甲苯甲酰氧基-α-對甲苯甲酰苯乙酮，67.4克無水乙酸鈉，340毫升冰醋酸加熱回流6小時(shí)，冷至室溫過瀘，瀘餅依次用水，5%碳酸氫鈉、沸水洗滌，干燥得固體19克，收率86.80%，熔點(diǎn)278-280℃。

元素分析：C????76.18????H????4.80????計(jì)算值%

C????76.25????H????5.02????實(shí)驗(yàn)值%

H’NMR（DMSO-d₆）δppm：

2.55（S，3H，4’-CH₃），7.11（S，1H，3-H）

7.25（dd，1H，6-H），7.30（S，1H，8-H）

7.66（d，2H，3’，5’-H），8.24（d，1H，5-H）

8.25（d，2H，2’，6’-H），11.18（S，1H，7-OH）

實(shí)例二

4’-甲基-7-〔（2-羥基-3-異丙胺基）丙氧基〕黃酮鹽酸鹽的制備：