[其他]抑制精神的2-(4-丁基哌嗪-1-基)吡啶類環狀亞胺衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86100224
• 申請日: 1986-01-15
• 公開（公告）號: CN86100224A
• 公開（公告）日: 1986-11-19
• 發明（設計）人: 詹姆斯·斯蒂瓦特·約;沃特·G·洛比克;約瑟夫·P·伊維克
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D413/12;C07D413/14;C07D417/12;A61K31/495;//;21140;21374)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿,唐躍

披露了一些雙取代的N，N-嗪基衍生物，其中一個取代基是取代的吡啶-2-基環，另一個取代基是連接到環狀亞胺雜環上的丁二烯鏈，例如連接到氮雜螺〔4，5〕癸二酮、二烷基戊二酰亞胺、噻唑烷二酮、螺環戊基噻唑烷二酮或嗎啉-2，6-二酮上的丁二烯鏈。這些化合物具有影響精神的性質，而且2-〔4-〔4-(2，4-二氧-1-硫-3-氮雜螺〔4，5〕壬-3-基)丁基〕-1-嗪基〕-吡啶-3-甲醛是具有選擇性抑制精神活性的典型實例。

一般來講本發明是關于具有藥物性質和生物影響性質的雜環的碳化合物及其制備和應用。具體來說，本發明涉及1，4-二取代的嗪衍生物，其中一個取代基是通常在環的3位上具有取代基的取代的吡啶-2-基環，另一個取代基是在其端部帶有環狀亞胺部分的丁烯鏈。這些環狀亞胺雜環類的實例如下：“雜氮螺〔4，5〕癸二酮”“二烷基戊二酰亞胺”“噻唑烷二酮”“螺環戊基-2，4-噻唑烷二酮”“嗎啉-2，6-二酮”

在過去10年之中，積累了許多相關的現有技術文獻。借助于下列的一般結構式(1)，可以評論更確切的相關現有技術：其中alk是連接在嗪環和環狀亞胺基團上的亞烴鏈，B是帶任意取代基的雜環。

吳等人的美國專利3,717,634和3,907,801以及相應的出版物“醫藥化學雜志”(J.Med.Chem.)15，447-479(1972)，介紹了各種氮雜螺〔4，5〕癸二酮影響精神的化合物，其中B表示各種雜環，例如吡啶、嘧啶或者三嗪，它們都帶有任意的取代基。B尤其可以是：其中W和Y之一是CH，另一個是氮；R¹和R²是獨立地由氫、C₁-C₆的低級烷基或者低級烷氧基中選擇出來的。正如可以看到的那樣，和在本發明中的情況相同，B不能是3-取代的吡啶-2-基部分。

特姆帕(Temple)等人在美國專利4,305,944和4,361,565中披露和請求保護一些氮雜螺〔4，5〕癸二酮和二烷基戊二酰亞胺鎮定化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基部分(美國專利4,305,944)或者在吡啶環上帶有鹵素或者三氟甲基作為第二個取代基的3-氰基吡啶-2-基環(美國專利4,361,565)。Temple等人的這些化合物，在吡啶環部分上均含有3-氰基取代基。

Temple和Yeager在美國專利4,367,335和4,456,756中，公開了這樣一些噻唑烷二酮類和螺噻唑烷二酮類，其中B是未取代的或者是含有一個氰基取代基的一個2-吡啶原子團。

這一系列化含物中，優選的化合物為MJ?13980，其結構式(2)為：但是在臨床試驗之前發現此化合物有毒理方面的問題。尤其是腎上腺肥大變化與長期使用MJ?13980有關。MJ?13980的分子結構試驗表明，氰基吡啶部分似乎推測是引起這種不希望有的毒理作用的藥效基團。

雖然上面所羅列的影響精神的化合物，總地說來與本發明的化合物有關，但是可以從中區別出在特定結構以及藥理原因上存在著差別。現有技術中的化合物，B基本上是未取代的或者通常在3-位上帶有一個氰基。這一點區別于通常在3-位上取代的并且沒有氰基的本發明化合物。

廣義地講，本發明是關于具有神經安定(抑制精神)性質的、以I式化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽為特征的嗪基衍生物：在I式中，Z代表的原子團有：

其中，n為3至6的整數；R³和R⁴分別是1至4個碳原子的低級烷基；而且R⁵和R⁶選自氫、1至4個碳原子的低級烷基或苯基；另外，A是一個氧或硫原子。R¹選自氫、低級烷基低級烷氧基、甲酰基、烷氧羰基、鹵素、硝基、苯基或者，其中R⁷是低級烷基。R²選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，但R¹和R²不可同時是氫。

在這里使用的“低級烷基”這個術語，是指1至4個碳原子(1和4個碳原子包括在內)的直鏈或者支鏈碳原子團。這些原子團的是這樣一些碳鏈，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、1-甲基丙基和2-甲基丙基。