[其他]生物活性多肽的延遲釋放

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85109638
• 申請日: 1985-10-03
• 公開（公告）號: CN85109638A
• 公開（公告）日: 1986-07-30
• 發(fā)明（設計）人: 詹姆斯·威廉·米切爾
• 申請（專利權）人: 孟山都公司
• 主分類號: A61K37/24
• 分類號: A61K37/24;C07K7/04
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 陶令靄

本發(fā)明是關于能在動物體施行腸胃外用藥以延遲釋放的生物活性多肽配方，使用所說的配方的方法，在某些所說的配方中使用的與金屬結合的生長激素，以及制備與金屬結合的生長激素的方法。

盡管一些生物性活多肽的延遲活性只需要很小劑量的腸胃外用藥就能實現(xiàn)。然而還需要有足夠的血清濃度和1或在血清中半衰期如此短以致于必須用相當大的劑量（如至少100毫克左右）才能在整個延長時期內如一周或更長時間提供予期的生物效應。生長激素（（Somatotropins或growth????hormones）便是這種多肽的一個例子。

為防止不希望有的、快速地釋放到動物的血流星，一些多肽借助于液體載體進行腸胃外用藥，在該載體中可加或不加水合抑制劑（抗水合劑）或為進一步降低在人體液中的溶解度而采用與金屬或金屬化合物締合的形式。為避免使用難以接受的大量載體，使載體結合高濃度的多肽應當是有助于解決問題的。然而大多數(shù)以高濃度存在的生物活性多肽都很粘，因而這種濃度注射或以別的方式用藥相當困難的。除此之外，許多普通使用的抗水合劑能增加粘度并且能限制這種濃度的常規(guī)注射能力。基于種種原因，正確結合（1）快速釋放足以在動物體內產生所要求的生物效應，（2）慢速釋放足夠產生延遲效應，（3）提供足夠劑量以按要求的速度釋放，達到延長時間以及（4）體積足夠小而粘度足夠低到能常規(guī)方式用藥，對此，一般是很難于達到的。

由于各種多肽都是不同的，例如在三維空間結構和與其它物質的AIMS凝膠化的油懸浮液中的濃度50%的去甲嗎啡同（normor????Phinone）的雙羥萘酸鹽的延遲釋放配方。

已公開了一些生物活性多肽的延遲釋放體系。例如，Anschel在美國專利2，964，448號中介紹了在用AIMS凝膠化的植物油中的骨松弘激素（約2%）的懸浮液。Anschel指出所說的懸浮液產生的松弘作用可與未加凝膠劑（例如5-7天）油相比，并且還介紹了加熱處理含AIMS懸液而產生的延長效應（達23天）。

Geller在美國專利3，869，549號中介紹了含“極小劑量”例如“零點幾毫克”的肽注射的延遲釋放配方。提到了生長激素，但是特殊例子是水溶性促腎上腺皮質激素（ACTH）制劑活性長達7-8天。特別是，Geller公開的配方含有ACTH類似物的酸性加成鹽懸浮于二硬酯酸鋁（AlDS）凝膠化的花生油中或吸附于AIDS后再分散于花生油中。不管在哪種情況下，類似物都僅以0.03-0.1%的濃度和肽對鋁鹽的比值不大于0.5的Geller注射劑型存在。

已由Nestor等人在美國專利4，256，737號中則公開了LH-RH激素類似物的延長釋放配方。這些配方中含有激素鹽，包括多份金屬（例如鋅）鹽存在于酯肪酸鹽的凝膠化的植物油中。注射組分LH-RH類似物用藥濃度為0.01-1%。

另一些人則公開了延遲腸胃外釋放的金屬鹽或多肽復合物的含水懸浮液。例如，Donini在美國專利3，852，422中介紹了水溶性促性腺激素與鋁或鋅的氫氧化物的沉淀產物的長效含水懸浮液。因為鋅天然地存在于胰臟的胰島素中，所以進行了由胰島素和各種金屬（例如鋅、鎳、鋁和鎘）間相互作用而產生的胰島素自含水懸浮液中延遲釋放的研究。參看美國專利2，143，590號;2，174862號;2，882，203號;2，920，014號和3，102，077號。

本發(fā)明的一個目的是提供一種配方，該配方可用于生物活性多肽在動物體內的延遲釋放，并且是由與該動物生物相容的組分構成的。

另一目的是提供能在動物體內足夠快地釋放以產生所要求的生物效應的這種配方。

另一目的是提供所說的配方，其能足夠慢地釋放以保持有助于在延遲期間內保持所要求的生物效應。

另一目的是提供所說的配方含有足夠高的多肽負載（足夠的劑量），保持在所說的整個延遲期間達到所要求的釋放速度。

另一目的是提供所說的配方具有足夠低的常規(guī)腸胃外用藥的體積。這一點在多肽的用藥劑量必須很大時尤為重要。

另一目的是提供所說的配方要選擇這樣的組分及其比例，即能使配方具有足夠低的粘度，以便能用于常規(guī)注射或以別的方式給藥。當需要注射較大劑量的多肽時，這一點也是很重要的。

在一些實施例中，目的是使所說的組分及其比例能提供足夠高的粘度，以有助于在動物體內造成長期釋放的儲庫。

在很多情況下，這一目的很難與上述粘度目的一同實現(xiàn)。