[其他]一步合成抗風(fēng)濕藥苯樂(lè)萊的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85109571
• 申請(qǐng)日: 1985-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85109571A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖森;張志林;陳華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C103/34
• 分類號(hào): C07C103/34;A61K31/16
• 代理公司: 四川大學(xué)專利事務(wù)所
• 代理人: 肖友發(fā),陳智倫

本發(fā)明屬于抗風(fēng)濕藥苯樂(lè)萊（Benorylate）合成方法的改進(jìn)。

該藥的學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸4-乙酰胺苯基酯，它具有療效好和副作用小的優(yōu)點(diǎn)。它的制法在專利文獻(xiàn)上曾有多篇報(bào)導(dǎo)。這些方法都是以水楊酸和撲熱息痛（4-乙酰胺基苯酚）作原料，但隨水楊酸兩次成醋反應(yīng)所采用的方法的不同，可劃分為四種不同的技術(shù)路線：

（1）由阿斯匹靈酰氯與撲熱息痛成酯的三步法：

按第三步反應(yīng)采取的條件的不同，又有好幾種方法，其中一些是以苛性堿來(lái)吸收?；磻?yīng)中釋放出的氯化氫，這很難避免阿斯匹靈酰氯發(fā)生水解這種副反應(yīng);另一些是以無(wú)水吡啶來(lái)吸收氯化氫，并同時(shí)用它作酰化反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)比較平穩(wěn)，易于控制，產(chǎn)率好，但吡啶惡嗅有毒，并且回收上較困難。

這類方法還有一些共通的缺點(diǎn)，如阿斯匹靈酰氯的純制問(wèn)題，這要求在高真空度下進(jìn)行蒸餾，對(duì)于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)在技術(shù)上有一定的困難;酰氯不蒸餾直接使用，對(duì)苯樂(lè)萊產(chǎn)品的質(zhì)和量又有不良的影響。此外，這種三步法反應(yīng)周期長(zhǎng)（約24小時(shí)），設(shè)備費(fèi)用大，需三套供反應(yīng)用的和后處理用的裝置。

國(guó)內(nèi)廠家多按這種三步法進(jìn)行生產(chǎn)，總產(chǎn)率一般未超過(guò)50%。

（2）經(jīng)阿斯匹靈酸酐或阿斯匹靈混酐制備苯樂(lè)萊的方法：

這也是一種三步法，雖然避免了制備阿斯匹靈酰氯這個(gè)反應(yīng)階段，但是經(jīng)阿斯匹靈酸酐成醋，阿斯匹靈最多只能得到50%的利用（未計(jì)回收），經(jīng)混酐成醋所用的試劑氯甲酸乙酯又較貴。

（3）由阿斯匹靈與撲熱息痛直接酯化的兩步法：

這類方法避免了酰氯的制備，并由三步反應(yīng)縮減為兩步，是其好的方面，但在醋化時(shí)使用了N，N′-二環(huán)己基碳酰二亞胺（DCC），氯化二甲基氯亞甲銨（ClCHMe₂Cl^-）這些價(jià)昂的試劑，很難得到工業(yè)上的應(yīng)用。

（4）經(jīng)薩羅汾成醋的方法：

這種方法包括兩個(gè)反應(yīng)步驟，但所用的試劑比較貴。

現(xiàn)有的各種方法均具有兩個(gè)或三個(gè)反應(yīng)步驟，產(chǎn)率都不太高，并且反應(yīng)周期長(zhǎng)，原藥成本偏高，是其不足之處。

本發(fā)明的目的是對(duì)現(xiàn)有的苯樂(lè)萊制法作改進(jìn)，以避免或減少現(xiàn)有方法的缺點(diǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)是把水楊酸的兩次成酯反應(yīng)合并在一個(gè)反應(yīng)步驟中進(jìn)行：

第一次成酯反應(yīng)是將水楊酸、撲熱息痛溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校ㄋ鼈兛梢允菬N類、鹵烴類或醚類化合物），升溫至80～140℃，滴加無(wú)機(jī)酰氯（如三氯氧磷、三氯化磷等），在攪拌和回流下反應(yīng)。反應(yīng)物的配料比一般為水楊酸∶撲熱息痛∶無(wú)機(jī)酰氯∶溶劑＝1～1.3摩爾∶1摩爾∶0.3～0.6摩爾∶400毫升/摩爾，而以水楊酸過(guò)量產(chǎn)率為高。首次成酯結(jié)束后，先加入無(wú)水N_aOA_c，然后滴加新蒸餾的醋酐，于70-90℃進(jìn)行第二次成酯反應(yīng)。待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，把反應(yīng)混合物傾入N_aHCO₃溶液中，析出苯樂(lè)萊粗品，過(guò)濾，粗品用碳酸鈉溶液和水依次洗滌，再用95%乙醇重結(jié)晶，即得純品，m.p.175-176℃，產(chǎn)率70%左右。

對(duì)純品進(jìn)行了溶性試驗(yàn)，薄層色譜R_f-值的測(cè)定，再經(jīng)元素分析、IR、′HNMR、MS的測(cè)試，完全證實(shí)了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。此外，還對(duì)有害元素（S、P）作了發(fā)射光譜的分析，它們的量接近空白值。

本發(fā)明與原有的三步法相比，在技術(shù)上具有如下的優(yōu)點(diǎn)：（1）反應(yīng)周期短，由原來(lái)的24小時(shí)縮減為8小時(shí);（2）總產(chǎn)率由原來(lái)的～50%提高到～70%;（3）產(chǎn)品純度高，粗品熔點(diǎn)168-172℃，重結(jié)晶一次達(dá)175-176℃，（4）設(shè)備和單元操作大為減少，由3個(gè)反應(yīng)釜減為1個(gè)，（5）反應(yīng)的重現(xiàn)性好，總產(chǎn)率都在70%左右;（6）反應(yīng)條件在較寬幅度內(nèi)變化，對(duì)總產(chǎn)率的影響不大（65%-72.6%）;（7）避免了使用氯化亞砜，吡啶等腐蝕性或毒性大的試劑和溶劑。