[其他]新的烯丙基胺類(lèi)的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85109434
• 申請(qǐng)日: 1985-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85109434A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 巴格·索馬斯·M;布羅里斯馬·羅伯特;麥克卡思·詹姆斯·R
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D333/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D333/20;A61K31/38
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利代理部
• 代理人: 戴真秀,俞輝君

本發(fā)明是關(guān)于新的烯丙基胺類(lèi)的制備方法及方法中使用的中間體，本發(fā)明還涉及藥物組合物以及用該組合物治療高血壓的方法。

本發(fā)明尤其涉及到具有下式的烯丙基胺類(lèi)和它在藥學(xué)上可以接受的無(wú)毒的酸加成鹽。特別是，本發(fā)明化合物涉及到β-亞甲基-2-噻吩乙胺、β-亞甲基-3-噻吩乙胺以及它們?cè)谒帉W(xué)上可以接受的無(wú)毒的酸加成鹽。

典型的鹽是與無(wú)毒的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如與下列酸所形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、磺酸、硫酸、磷胺、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、衣康酸和苯磺酸。

本發(fā)明的烯丙基胺類(lèi)(I)按下列反應(yīng)路線，通過(guò)所示的一系列反應(yīng)，可以很容易地制得：

上述反應(yīng)路線實(shí)質(zhì)上敘述了按照標(biāo)準(zhǔn)的格利雅反應(yīng)條件，用甲基溴化鎂反應(yīng)，接著進(jìn)行脫水，由2-或3-乙酰基噻吩衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的2-或3-異亞丙基噻吩衍生物的方法。按照標(biāo)準(zhǔn)的條件，該異亞丙基衍生物(IV)進(jìn)行烯丙基氯化，得粗產(chǎn)品(V)，用著名的加布里埃耳合成法，經(jīng)過(guò)鄰苯二甲酰亞胺衍生物(VI)得到所需的烯丙基胺類(lèi)(I)。用常規(guī)的化學(xué)方法，可以將游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}，或者將酸加成鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。

上述反應(yīng)路線用下述具體的實(shí)例進(jìn)一步舉例敘述。

實(shí)例1

β-亞甲基-2-噻吩乙胺鹽酸鹽

A步：2-(1-甲基)乙烯基噻吩：

將54.0毫升(0.5摩爾)2-乙酰基噻吩溶于100毫升無(wú)水乙醚的溶液在氮?dú)庀碌渭拥?11毫升2.85摩爾甲基溴化鎂/乙醚(0.6摩爾)中，滴加的時(shí)間為1.5小時(shí)，并且滴加時(shí)反應(yīng)混合物在冰浴中被攪拌。控制滴加的速度，使反應(yīng)溫度保持低于30℃得到灰色的沉淀。混合物于25℃溫?zé)?小時(shí)，然后再在冰浴上冷卻，同時(shí)小心地加入100毫升飽和碳酸氫鈉(NaHCO₃)溶液。得到的塊狀物溶于約1升水中，水相用乙醚萃取二次。合并的醚溶液用飽和氯化鈉(NaCl)溶液萃取，用碳酸鉀(K₂CO₂)干燥，過(guò)濾，并且在常壓下濃縮，得到黃色油狀物(粗醇)。將1.0克硫酸氫鉀(KHSO₄)和約0.1克4-叔-丁基鄰苯二酚(抑制劑)加到粗醇中，混合物在油浴上于110℃在空氣中保持約15分鐘之后，形成水層。冷卻的混合物在乙醚和水二個(gè)液相組份之間進(jìn)行分配，醚層用飽和氯化鈉溶液萃取，用碳酸鉀干燥，過(guò)濾，在1大氣壓下濃縮，并通過(guò)一短的維格羅(Vigreux)分餾柱進(jìn)行蒸餾，得36.0克無(wú)色烯烴，產(chǎn)率58％，沸點(diǎn)74～78℃/35托。同樣，可以制備3-(1-甲基)乙烯基噻吩，沸點(diǎn)69～79℃/11托。

B步：N-2-(2-噻吩基)丙烯基鄰苯二甲酰亞胺：

將1.87克(0.006摩爾)二苯基聯(lián)硒化物和16.0克(0.12摩爾)N-氯代琥珀酰亞胺的溶液滴加到12.4克(0.1摩爾)由A步得到的烯烴溶于50毫升二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，控制滴加的速度，以保持反應(yīng)溫度低于30℃。混合物于25℃攪拌3小時(shí)，然后將混合物在5％硫代硫酸鈉(NaSO)和己烷二個(gè)液相組分之間進(jìn)行分配。己烷相以碳酸鉀(KCO)干燥，并減壓濃縮。主要的雜質(zhì)為相應(yīng)的氯乙烯(占11％)。粗產(chǎn)品(含氯乙烯)中加入200毫升DMF，在氮?dú)庵蟹胖茫⒓尤?7.0克(0.2摩爾)鄰苯二甲酰亞胺鉀。磁力攪拌懸浮液，并于90℃加熱1小時(shí)，直至薄層色譜(TLC)(己烷為展開(kāi)劑)表明無(wú)烯丙基氯。冷卻的混合物注入1升水中。10分鐘后析出棕色固體，濾出，用水洗滌，從乙醇-醋酸乙酯中重結(jié)晶，得26.86克產(chǎn)品，熔點(diǎn)147.5～149.5℃。

元素分析：C₁₅H₁₁NO₂S：

計(jì)算值(％)：C?66.90；H?4.12；N?5.20

測(cè)定值(％)：C?66.81；H?4.31；N?5.06

同樣，可以制備N(xiāo)-2-(3-噻吩基)丙烯基鄰苯二甲酰亞胺，熔點(diǎn)163～164℃。

C步：β-亞甲基-2-噻吩乙胺鹽酸鹽