[其他]生產(chǎn)穩(wěn)定的尼可地爾制劑的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85109190
• 申請日: 1985-12-17
• 公開（公告）號: CN85109190A
• 公開（公告）日: 1986-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 飯?zhí)锪x光;寺園隆;住田秀司
• 申請（專利權(quán)）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠,顧柏棣

本發(fā)明涉及生產(chǎn)穩(wěn)定的藥用化合物尼可地爾N-（2-羥乙基）-尼克酰胺硝酸酯制劑的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及生產(chǎn)含有細(xì)糖粉和/或細(xì)粉狀有機(jī)酸作為賦形劑的穩(wěn)定的尼可地爾制劑的方法。

藥物的穩(wěn)定性取決于諸如溫度、濕度、光照和氧等諸因素。為生產(chǎn)穩(wěn)定的藥物制劑，迄今已提出很多現(xiàn)成的方案。

用本發(fā)明生產(chǎn)的穩(wěn)定的尼可地爾（Nicorandil）具有擴(kuò)張冠狀動脈和抑制冠狀動脈收縮的作用，因而可用來治療各種心絞痛又很少影響心血管循環(huán)和心臟功能。（見日本特許公報(bào)No17463/1983和日本特許公開No.9323/1978）。

然而，尼可地爾制劑在制造片劑的壓片過程不穩(wěn)定，隨著壓片時間增加而活性降低。防止這個問題的通常方法是用硬脂醇或其它涂料涂包尼可地爾晶體。日本特許公開No.145659/1982）。

干燥狀態(tài)下相當(dāng)穩(wěn)定的尼可地爾制劑在潮濕條件下不穩(wěn)定。因此它們在生產(chǎn)和貯存時都必須小心避免與潮濕接觸，例如，包裝在充分防潮然而非常貴的包裝材料中。

本發(fā)明旨在研究出一種生產(chǎn)對壓片時壓力和潮濕都具穩(wěn)定性的尼可地爾制劑的方法。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用粉細(xì)的糖作為賦形劑，既可明顯增加尼可地爾制劑抗壓片壓力的穩(wěn)定性，又能某種程度上增加它對濕度的穩(wěn)定性。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)加某些有機(jī)酸作賦形劑可觀地改善其對潮濕的穩(wěn)定性，甚至壓成片劑后仍對潮濕穩(wěn)定。還發(fā)現(xiàn)加一種由細(xì)糖粉和某些有機(jī)酸組合物作賦形劑即明顯增加對壓片壓力的穩(wěn)定性也明顯增加對潮濕的穩(wěn)定性。本發(fā)明即基于這個發(fā)現(xiàn)而完成的。

圖1表示的是例10中制備的逐步釋放尼可地爾的多層片劑（--）對照例普通片劑（-o-）及例11制備的逐步釋放尼可地爾的片劑（-o-）的溶解曲線。

圖2表示的是例10制備的逐步釋放尼可地爾的多層片劑（-o-），和在對照例的普通片劑（-o-）在獵犬血漿中尼可地爾水平變化的曲線。

本發(fā)明中可用作賦形劑的糖有甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、麥芽糖和其它任何經(jīng)常用在食品和醫(yī)藥中的糖。這些糖要粉碎的很細(xì)。當(dāng)顆粒大小不超過10μm時能得到最佳效果。氣流粉碎機(jī)（jet????mill）可用作磨碎糖的機(jī)器。用適當(dāng)方法使糖成粒，例如，濕成粒法，然后與活性成份混合。加糖量根據(jù)制成片劑中活性成份的量及壓片壓力而適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。只要加糖量在通常用作藥物賦形劑的用量范圍內(nèi)，它即可起到穩(wěn)定劑的作用。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑可含有適當(dāng)量的粉碎劑，粘合劑和潤滑劑。

顯示特別好穩(wěn)定效果的有機(jī)酸是二元酸，諸如：富馬酸、草酸、水楊酸、酒石酸和戊二酸。含有尼可地爾和一種諸如賦形劑、粉碎劑、潤滑劑、著色劑或粘合劑等藥學(xué)載體的組合物與至少以下有機(jī)酸的一種混合：富馬酸、草酸、水楊酸、酒石酸和戊二酸。所得混合物用通常方法加工成諸如片劑、膠囊、丸劑或栓劑等所需服用形式。所加有機(jī)酸的比例隨制劑中活性成份量及制造方法而變。加入有機(jī)酸量不小于制劑總量0.1%則可以達(dá)到穩(wěn)定效果。

可以通過加細(xì)糖粉和一種或多種上述有機(jī)酸作為賦形劑生產(chǎn)對壓片壓力和潮濕非常穩(wěn)定的尼可地爾制劑。

下述例子為進(jìn)一步說明本發(fā)明的目的，但不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。

例1：

1份N-（2-羥乙基）尼克酰胺硝酸酯（尼可地爾）與9份用濕法由氣流粉碎機(jī)制備的甘露糖顆粒約（3μm大?。o密混合，將混合物靜止壓片（直徑10毫米重300毫克）。自動硬度試驗(yàn)（用okada????seiko????K.K測定），其硬度為10Kg.另一組片劑是用同樣方法用未經(jīng)充分粉碎的甘露糖的組分壓制的。將兩組片劑貯存在加速條件下（50℃的干燥器中）。結(jié)果示在表1，其中數(shù)字表示片劑中尼可地爾殘留量（以起始量的百分?jǐn)?shù)表示）。

表1

加速時間（天數(shù)）????4????7????10????14

本發(fā)明的樣品????98.8????96.5????93.7????88.3

對照????96.7????88.3????80.2????65.0

例1：每片片劑中的配方

尼可地爾????10毫克

乳糖????89.5毫克

硬脂酸鈣????0.5毫克

總計(jì)????100.0毫克

將268.5克乳糖用氣流粉碎機(jī)（Fs-4型，Seishin????Kigko????K.K制造）磨成平均5μm的顆粒，將其放入研缽，與水揉合，過35目的篩子，在50℃干燥3小時，再過35目的篩子篩選一次制成乳糖粒料。將30克尼可地爾，268.5克乳糖粒料和1.5克硬脂酸鈣在聚乙烯袋中混合。