[其他]2位上具有取代基的維生素D3衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 85108857
• 申請日: 1985-12-04
• 公開（公告）號: CN85108857A
• 公開（公告）日: 1986-07-09
• 發明（設計）人: 久保寺登;宮本勝仁;越智清成;松永功;村山榮五郎
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07C35/21;A61K31/575
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 王杰,張元忠

本發明涉及具有鈣控作用并有誘導腫瘤細胞分化能力的新型維生素D₃衍生物及其制備方法。該衍生物既可用作抗腫瘤藥劑，又可用作治療鈣代謝障礙引起的疾病如骨質疏松癥和骨軟化癥的藥物。更具體地說，本發明涉及2β位上具有取代基的維生素D₃衍生物。

現有技術所熟知的許多維生素D₃化合物一般被劃分為天然存在的維生素D₃代謝物（如25-羥基維生素D₃，1α，25-二羥基維生素D₃和1α，24，25-三羥基維生素D₃）和它們的合成相似物（如1α-羥基維生素D，1α-24-二羥基維生素D₃，和各種氟化維生素D₃化合物）。在這些已知的維生素D₃化合物中，天然存在的1α，25-二羥基維生素D₃和一種合成的相似物（其維生素D₃的第17個碳原子上的側鏈被氟化，如24，24-二氟-1α，25二羥基維生素D₃）具有很強的鈣控作用，并且適用于治療各種骨骼病癥。

在研究各種維生素D₃衍生物的同時，本發明人發現某些在2位上尤其是在2β-位上具有取代基的維生素D₃衍生物在體內的鈣控作用能力與1α，25-二羥基維生素D₃相近，在2β位上具有取代基的1α-羥基維生素

式中R為羥基，氨基或OR′基團，（這里的R′為低級烷基，它可被羥基、鹵素原子、氰基、低級烷氧基、氨基或酰氨基所取代，也可不被它們所取代）R₂為氫原子或羥基。

式（Ⅰ）中用R′表示的低級烷基的具體例子是具體1～7個碳原子的支鏈或直鏈烷基，而且這些烷基可以在所要求的位置上被羥基、鹵素（如溴或氟）、氰基具有1～3個碳原子的低級烷氧基、氨基或酰氨基所取代。

（Ⅰ）式表示一種新型的1α-羥基維生素D₃化合物，它可由下列步驟合成而得：

1）一種1，5，7-膽甾三稀-3β-醇和4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮的環化加成物系按照未審查公開日本專利申請第84555/1975號和84560/1975號由膽甾醇或25-羥基膽甾醇制備而得。

2）將此環化加成物轉化成具有如下化學式的1α、2α-環氧化物（化合物1）：

式中R₂為氫原子或羥基;Ph為苯基;

3）此環氧化物（化合物1），在有酸性催化劑如對甲苯磺酸存在的情況下，在惰性溶劑中與化學式為R′OH的聚醇之類的親核試劑相作用（式中R′與前面的說明相同）以獲得具有下面化學式（Ⅱ）的化合物：

式中R′，R₂和Ph分別與前面的說明相同;

4）用化合物（Ⅱ）按照未審查公開日本專利申請第84555/1975號所示方法，此方法包括消除三唑啉-3，5-二酮環，輻照和異構化，就可制得具有化學式（Ⅰ）的化合物。

通過用水代替醇作親核試劑與環氧化物（化合物1）反應，可獲得在2-位上具有羥基的化合物（Ⅱ）。如果用疊氮化鈉作親核試劑，可獲得在2-位上具有疊氮基的化合物（Ⅱ）。這些化合物經步驟（4）獲得化學式（Ⅰ）的化合物，其中R′分別為羥基和氨基。在消除1，2，4-三唑啉的同時，通過采用氫化鋁鋰使化合物（Ⅱ）還原就可將化合物（Ⅱ）2-位上的疊氮基轉化為氨基。

化合物（Ⅰ）的藥理作用

通過下列實驗可以看出本發明的化合物具有鈣控作用和誘導腫瘤細胞分化的能力。

（A）鈣控作用

ⅰ）在白熾燈照射下，用第11號飼料和去離子水喂養一些45～50克重的剛斷奶的Sprague Dawley小雄鼠達3個星期，本發明的化合物（如實施例4所制備），和一種對照物1α，25-二羥基維生素D₃（1α，25-（OH）₂D₃），分別溶于乙醇，然后注入小鼠靜脈。此后對小鼠停止喂食24小時，并從每只小鼠心臟中抽取血樣，從每份血樣中分離出血漿，采用OCPC法測定其中的鈣和無機磷的含量。OCPC法曾在Am.J.Clin.Path.45，290（1966）和Biochem.J.65.709（1957）中有所描述，其結果如表1所示。

表1

化合物????劑量????血漿中鈣含量????血漿中無機磷