[其他]7-鹵-7-脫氧林肯霉素的合成

無效

• 申請號: 85108244
• 申請日: 1985-11-14
• 公開（公告）號: CN85108244A
• 公開（公告）日: 1986-08-20
• 發明（設計）人: 道格拉斯·艾倫·利文斯頓;珍妮特·伊麗莎白·彼得
• 申請（專利權）人: 厄普約翰公司
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;A61K31/71
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發明是描述制備7-鹵-7-脫氧林肯霉素，包括克林達霉素和制備藥用形式的林肯霉素及其同系物的改進方法。眾所周知，克林達霉素是一種在藥理學上具有有效特性的抗菌素。

有關7-鹵-7-脫氧林肯霉素的若干制備方法已被人們所熟知。美國專利US-3435025、3496163和3509127報道了一種制備方法，此法是通過Rydon試劑與林肯霉素及其同系化合物進行反應并對反應物進行加熱使鹵素基團取代所述化合物上的7-羥基。美國專利US-3496163、3509127、和3574186所描述的方法是用亞硫酰氯將林肯霉素及其同系化合物轉化為7-氯-7-脫氧化合物。據這些專利報道，在中性溶劑中實現這種轉化所必需的溫度遠遠高于室溫，在四氯化碳體系中用迴流法進行反應（約77℃）就是例證。

美國專利US-3714141報道了一種用亞硫酸酯保護的林肯霉素和Rydon試劑來制備7-鹵-7-脫氧林肯霉素的方法。

Eilingsfield等在Angew.Chem.，72卷，836頁（1960）和Eilingsfield等在Chem.Ber.，96卷2671頁（1963）文中描述了采用Vilsmeier試劑以使鹵素原子取代羥基基團的方法，Evans等在JOC，33卷1074頁（1968）一文中的第1075頁上指出、用甲磺酰氯和二甲基甲酰胺制備的Vils-meier試劑可成功地取代第一個羥基基團、但卻不能取代第二羥基基團。

Ferre等在Tet.Lett.，P2161（1969）一文中研究了二甲基甲酰胺和亞硫酰氯（其中未去除二氧化硫）之間所形成的加成物結構;Kikagawa等在Chem.Pharm，Bull.，19卷2629頁（1971）一文中描述了將二甲基甲酰胺亞硫酰氯加成物轉化為相應的二氯逐酰胺的條件;BOsshard等在Helv.Chim.Acta.42卷16153頁（1959）中報道在羧酸轉化為酰基氯的反應中用二甲基甲酰胺作催化劑。

Hepburn等在J.Chem.Soc.，Perkin????I，P754（1976）和Hepburn等在Chem.&????Ind.，P664（1974）中報道采用由Vilsmeier試劑得到的二氯逐酰胺使氯或溴基或取代羥基。然而由于含羥基化合物是一些比較簡單的醇類，所以它不能靠近復雜的林肯霉素分子。

Edwards等在Tetrahedron????Letters，P2369（1973）一文中報道，采用甲磺酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物以使氯素取代六氧吡喃糖甙中的第一個羥基基團。

Dobs等在Tetrahedron????Letters，P165（1969）一文中描述了核苷被二氯逐酰胺的鹵化作用。

雖然現有技術報導了對Vilsmeier試劑和二氯逐酰胺（用相似于本發明的方法制得）兩者的利用，但現有技術充其量不過是混亂的，尤其是在是否優先采用Vilsmeier試劑或優先從中去除二氧化硫以及采用所產生的二氯逐酰胺方面更為如此。

然而，據申請人所知，現有技術中沒有一個是在本發明權利要求中所采用的溫和條件下進行的。

7-鹵-7-脫氧林肯霉素及其同系化合物是通過林肯霉素與亞硫酰鹵及二甲基甲酰胺反應而制取的，該反應可按下述方式進行：（1）使林肯霉素或它的一種類似物和過量的亞硫酰鹵之間的反應產物在二甲基甲酰胺為主要成份的溶劑中發生作用，或（2）用過量的亞硫酰鹵處理林肯霉素或它的一種類似物與二甲基甲酰胺的混合物。其中（1）所用的溶劑可以含有一些林肯霉素和亞硫酰氯反應中所用的溶劑（即二氯甲烷）。

本發明方法的優點在于該反應能在極其溫和的條件下進行，并且耗能量很低。例如，本發明不需要那些在極端條件下所進行的過程而必需的特殊設備。

業已發現，為達到本發明之目的，反應劑的添加順序是非常關鍵的。我們發現，如果采用所要求的添加順序，那末只要在40℃以下即可達到有效的反應速率。相反，在惰性溶劑中，二氯逐酰胺或亞硫酰氯的添加順序看來是無關緊要的。

采用本發明的第（1）或第（2）種方法，反應在大約0℃至50℃的溫度下進行約10至48小時，最佳反應溫度大約為15℃至30℃，最佳反應時間大約為1至5小時。

反應最好用過量的亞硫酰氯。此處所用的“過量亞硫酰鹵化物”這一術語其含意是，每當量的林肯霉素或它的同系物約需4至14當量的鹵化物。亞硫酰鹵與林肯霉素或其同系物的最佳比例大約為4至6當量。

該法的原材料為林肯霉素或它的一種同系物，亞硫酰鹵和二甲基甲酰胺。