[其他]YM-09730非對映體A的右旋旋光異構體生產的一種新工藝

無效

• 申請號: 85107590
• 申請日: 1985-10-11
• 公開（公告）號: CN85107590A
• 公開（公告）日: 1986-07-23
• 發明（設計）人: 玉澤一治;有馬英紀;岡田實;村康男;克拉恩格·思開米各爾;亞麥斯赫韋凱爾
• 申請（專利權）人: 山之內制藥株式會社;埃里里和高姆巴立
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/44;//C07D401/12;21190;20712
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 楊國勝

本發明涉及YM-09730非對映體A的右旋旋光異構體生產的一種新工藝，YM-09730非對映體A的右旋旋光異構體是用作為一種血管擴張劑或藥物上可接受酸式加成鹽。

YM-09730的化學名稱為2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-1-芐基吡咯烷-3-基）酯5-甲基酯，它是以下面的化學結構式耒表示的二氫吡啶-3，5-二羧酸酯的衍生物：

據報導，YM-09730具有持久的擴張血管活性和降低血壓活性（美國專利第4，220，649號）。

YM-09730具有兩個不對稱的碳原子，因而從立體化學觀點看可以確信異構體的存在是基于這些不對稱碳原子的基礎上。可是，由于上述公布的專利中無有關異構體的敘述，因此異構體的存在是沒有加以證實的。

以前，本發明的發明人中某些人首次從非對映體B中分離出YM-09730是非對映體異構體A，并且發現異構體A與異構體B或兩種異構體混合物比較，顯示出超優的藥物效應（歐洲專利，申請號8530266，4）

他們進一步發現非對映體A的右旋旋光異構體[它的氫氯化物的熔點為223～230℃（分解）]可用下列一種方法耒制備，其方法包括，把m-硝基苯甲醛，1-芐基-3-次乙基乙酸基吡咯烷和甲基3-氨基丁烯酸酯進行反應，再用硅膠作為載體和醋酯乙酯-乙酸作為洗脫提液把上述所得的YM-09730加到色層分離柱上耒分離非對映體A，然后使用L-（一）蘋果酸對非對映體A進行旋光拆分由此所獲得的異構體與左旋旋光異構體或者兩者異構體的混合物比較，具有超優的藥物效應（歐洲專利，申請號8530266，4）。

作為對這種新穎的有用的YM-09730非對映體A的右旋旋光異構體的生產工藝進行研究結果發現了提高對需要異構體產量的一種新工藝，從而取得了本發明。

這里，非對映體A（左右旋混合的）[其氫氯化物的熔點為200～206℃（分解）]明顯場區別于其氫氯化物的熔點為180～185℃（分解）的非對映體B。

同樣，如上所述非對映體A的右旋旋光異構體的氫氯化物的熔點為223～230℃（分解）。本發明為其氫氯化物或一種藥物上可接受酸式加成鹽所限定的YM-09730非對映體A的右旋旋光異構體提供了新的生產工藝。藥物上可接受酸的加成鹽在這里指的是一種有機酸鹽如L-（一）-蘋果酸鹽等和一種無機酸鹽和鹽酸化物等。

本發明的非對映體A的右旋旋光異構體（Ⅰ）-能夠通過使分子式（Ⅱ）所示的5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3-羧酸的一種左旋旋光異構體或外消旋物或它的反應衍生物。

與分子式（Ⅲ）所示的1-芐基-3-羥基吡咯烷的左旋旋光異構體或外消旋物進行反應耒制備。

這種1反應包含有一種羧酸酯的形成而一般的可應用的方法也可適當地加以使用。這一反應中，不發生立體化學轉化。化合物（Ⅱ）的反應衍生物的例子包括，酰基囟如酰基氯、酰基溴等;酸酐、一種混合的酸酐、一種活性酯等等。在化合物（Ⅱ）以游離的羧酸的形式被應用的情況下，這種反應是在一種冷凝劑如雙環己基碳酰亞胺等存在下進行的。

在冷卻或室溫下，本反應可以在一種有機溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中很方便地進行，當兩種原材料化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）是左旋旋光異構體時，反應的產物基本上僅含有非對映體A的右旋旋光異構體，而這種異構體在需要時能夠以傳統的方法，如萃取、濃縮等從反應混合物中離析出耒，或者通過色層分離柱耒進行離析。當化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）中只少一種是外消旋物時，生成的反應混合物就包括所需要的非對映體A的右旋旋光異構體及其左旋旋光異構體，非對映體B的左旋異構體或右旋異構體等，而所需要的異構體可以通過色層分離柱或分步結晶從反應混合物中離析出耒。

例如，以硅膠作為載體和醋酸乙酯-醋酯作為洗提液把所得到的YM-09730的左旋旋光異構體B和非對映體A的右旋旋光異構體的混合物加到色層分離柱上進行分離，從而YM-09730的非對映體A的右旋旋光異構體就從混合物中分離出耒，另一方面，可把這混合物與L-（一）-蘋果酸進行反應，然后對此所獲得的非對映體A的右旋旋光異構體的L-（一）-蘋果酸鹽和非對映體B的左旋旋光異構體的L-（一）-蘋果酸鹽進行分步重結晶就能夠獲得非對映體A的右旋旋光異構體的L-（一）-蘋果酸鹽。