[其他]制備化合物的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85106878
• 申請(qǐng)日: 1985-09-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85106878A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德魯·約翰·吉爾比·巴克斯特;肯尼思·約翰·吉爾德;約翰·狄克遜;艾倫·查爾斯·廷克
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 菲索斯有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/90
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/90;C07D401/00;C07D407/00;C07D409/00;A61K31/435
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1、一種制備方法，用于制備結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式I的化合物，

其中R₁是氫原子或C₁～C₆的烷基，

R₃和R₅是-(CH₃)x-(CHR₃₄)yR₃₅，它們可以相同或不同，

X是從0到7的整數(shù)，包括0和7，

y是0或1，

R₃₄是氫原子，C₁～C₆的烷基或八個(gè)碳原子(包括八個(gè)碳原子)以下的環(huán)烷基，

R₃₅可以是氫原子；是帶有取代基的C₁～C₆的烷基，取代基可以是：氫原子、C₁～C₆的烷氧基或羥基，取代與否及取代位置是可選擇的；是含有O、N或S(O)n的四元、五元或六環(huán)雜環(huán)，雜環(huán)上可取代有C₁～C₆的烷基，取代與否及取代位置是可以選擇的；是八個(gè)碳原子(包括八個(gè)碳原子)以下的環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中環(huán)烷基本身又可以形成橋鍵或被C₁～C₆的烷基取代，形成橋鍵或取代與否及任置是可以選擇的，也可以并在苯環(huán)上；是基團(tuán)-CH=CHR₁₃，其中R₁₃是八個(gè)碳原子(包括八個(gè)碳原子)以下的環(huán)烷基；或者是C₁～C₆的烷基氨基，其中烷基可以被苯基取代，取代與否及取代位置是可以選擇的；當(dāng)X是從1到7的整數(shù)(包括1和7)時(shí)，R₃₅可以是氰基、-OSO₂R₂₂或結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式Ⅱ或Ⅲ的基團(tuán)，

其中R₁₁和R₁₂是C₁～C₆的烷基或苯基，它的可以相同或不同，

R₂₂和R₆可以是相同或不同的，它們可以是CN，CHO或C₁～C₆的烷基，這些烷基可以插入氧原子并且被鹵素原子、羥基、-COOH或其C₁～C₆的烷基酯、C₁～C₆的β-酮酯基團(tuán)，2-氨基-6-羥基咪啶-4-基或-NR₁₄R₁₅基團(tuán)取代，插入或取代與否及插入或取代的位置是可以選擇的，

R₁₄和R₁₅可以是相同的或不同的，它們可以是氫原子、C₁～C₆的烷基、-C(=NCN)S烷基(C₁～C₆)或結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式Ⅳ的基

團(tuán)，也可以一起形成鏈段-CR₁₆=N-OR₁₇=CR₁₈-、-CH₂CH₂--N(R₁₉)CH₂CH₂-或-CO(鄰-苯甲撐基)CO-，

R₁₆、R₁₇和R₁₈是C₁～C₆的烷基，它們可以相同或不同，

R₁₉可以是氫原子；是C₁～C₆的烷基，烷基上可以被苯基取代，取代與否及取代位置是可以選擇的，苯基上可以被囟素原子取代，取代與否及取代位置是可以選擇的；是-COR₂₀R₂₁；或者是含有氮或者含有氮和硫的不飽和五元環(huán)，

R₂₀和R₂₁可以是氫原子或C₁～C₆的烷基，它們可以相同或不同，

R₄可以帶有三或四個(gè)取代基的苯基，或者是含有氧、硫、氮原子之一的不飽和五元雜環(huán)基；R₄可帶有下列取代基；CF₂、XR₂₂、硝基、鹵素原子、CN、C₁～C₆的烷基、甲酰基、草酸基、-N(R₂₂)COR₂₄、-CONR₂₅R₂₆、或氨基，氨基上可以取代有苯磺酰基或三氟乙酰基；R₄上與連接R₄和分子的其它部分的原子相鄰的原子上帶有一個(gè)取代基，

R₂₂是苯基或C₁～C₆的烷基，烷基上可以取代有鹵素原子，取代與否及取代位置是可以選擇的，

X是O或S(O)n，

n是0、1或2，

R₂₂、R₁₄、R₂₅和R₂₆可以是氫原子或C₁～C₆的烷基，它們可以相同或不同，

如果i)當(dāng)R₁是氫原子或甲基，R₂是CH₂F，R₂是甲基，R₅是1-甲基乙基或環(huán)戊基時(shí)，則R₄不是2-三氟甲基-3-氯-6-氟苯基，

ii)當(dāng)R₁是氫原子，R₂是CH₂F，R₂是甲基，R₅是1-甲基乙基時(shí)，則R₄不是2，3-二氯-6-氟苯基，

iii)當(dāng)R₄是雜環(huán)基時(shí)，則R₂和R₆至少有一個(gè)不是烷基或烷氧基烷基，

或含有堿性氮原子的結(jié)構(gòu)式I化合物與可入藥酸的加成鹽。

本方法包括：

a)結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式V、Ⅶ、X和XIV的化合物的反應(yīng)。

R₄CHO Ⅴ

R₅OOCCH₂COR₆Ⅶ

R₃OOCCH₂COR₂X

R₁NH₂XIV

或它們的部分縮合物。

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的結(jié)構(gòu)如前面所定義。

b)對(duì)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中含有基團(tuán)-S(O)m-，m=0，1)進(jìn)行選擇性氧化反應(yīng)，制備含有基團(tuán)-S(O)m-(m=1，2)的結(jié)構(gòu)式I化合物。

c)由結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物與氟化劑反應(yīng)(相應(yīng)化合物中的R₂和R₆之一是或兩者分別是-CHO或-CH₂L，L是-OH或好的離去基)制備R₂和R₆之一是或兩者分別是-CHF₂或-CH₂F的結(jié)構(gòu)式I化合物。

d)通過(guò)下列反應(yīng)制備帶有-CHO取代基的結(jié)構(gòu)式I化合物；

i)帶有-CH(OR₂₇)₂取代基的結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的選擇性水解。

其中R₂₇是C₁～C₆的烷基或者兩個(gè)R₂₇基團(tuán)形成-CH₂CH₂-鏈段。

ii)帶有-CH₂OH取代基的結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的選擇性氧化。

e)通過(guò)R₂和R₆之一為-CH₂Z(Z是好的離去基)的結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的選擇性水解，制備R₂和R₆之一為-CH₂OH的結(jié)構(gòu)式I化合物。

f)通式從帶有-CH=NOR基團(tuán)(-OR是好的離去基)的結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物中消去ROH的反應(yīng)，制備帶有-CN基的結(jié)構(gòu)式I化合物。

g)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的還原裂解或水解反應(yīng)，其中R₂和R₅至少有一個(gè)不是氫或者R₂和R₆至少有一個(gè)帶有羧酸酯基，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₃和R₅至少有一個(gè)是氫原子或者R₂和R₆至少有一個(gè)帶有-COOH基。

h)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的酯化反應(yīng)或酯交換反應(yīng)(其中R₃和R₅至少有一個(gè)是氫原子或者R₃和R₅之一不是目的產(chǎn)物所需要的基團(tuán)，或者R₂和R₆至少有一個(gè)是-COOH基)制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₃和R₅至少有一個(gè)不是氫原子，或者R₂和R₆至少有一個(gè)帶有羧酸酯基或β-酮酯基。

i)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的選擇性還原反應(yīng)，其中R₂和R₆至少有一個(gè)是-CH₂Y(Y是能還原為氫的基團(tuán))，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₂和R₆至少有一個(gè)是甲基。

j)由帶有被保護(hù)的氨基的結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物中除去保護(hù)基團(tuán)，制備帶有-NH₂基的結(jié)構(gòu)式I化合物。

k)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中R₃和R₅至少有一個(gè)被好的離去基團(tuán)取代的烷基)分別與結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式Ⅺ或Ⅻ化合物或它們的互變異構(gòu)體或鹽的反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₃和R₅至少有一個(gè)是帶有結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式Ⅱ或Ⅲ的取代基的烷基。

其中R₁₁和R₁₂的結(jié)構(gòu)如前面所定義。

l)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中R₃和R₅至少有一個(gè)是被3-氧雜環(huán)丁基取代的烷基，該氧雜環(huán)丁基本身在3-位上又可以被烷基取代)的選擇性水解反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)I化合物，其中R₃和R₅至少有一個(gè)是被基團(tuán)-CH(R₃₆)(CH₂OH)-CH₂OH取代的烷基，R₃₆是氫原子或烷基。

m)通過(guò)R₁是氫原子的結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物的C₁～C₆烷基化，制備R₁是C₁～C₆烷基的結(jié)構(gòu)式I化合物。

n)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中R₁₄和R₁₅之一是-C(=NCN)S烷基(C₁～C₆)與肼反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₁₄和R₁₅之一是結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式IV的基團(tuán))。

o)通過(guò)結(jié)構(gòu)式IV化合物的相應(yīng)化合物(其中R₁₄和R₁₅都是氫原子)與氨和烷基醛和烷烴二酮(其中兩個(gè)氧原子連在兩個(gè)相鄰的碳原子上)的反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₁₄和R₁₅一起形成-CR₁₆=N-CR₁₇=CR₁₃-鏈。

p)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中R₁₀是氫原子)與異氰酸烷基酯或相應(yīng)的帶有好的離去基的五元環(huán)的反應(yīng)。制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₁₉是烷基氨基-羰基或五元環(huán)。

q)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中R₁₄和R₁₅至少有一個(gè)是氫原子)與N-氰基亞胺基二硫代碳酸二烷基(C₁～C₆)酯反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₁₄和R₁₅是基團(tuán)-C(=NCN)S烷基(C₁～C₆)。

r)通過(guò)結(jié)構(gòu)式I化合物的相應(yīng)化合物(其中R₂和R₆至少有一個(gè)常有-β-酮酯基)與胍反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R₂和R₆至少有一個(gè)帶有取代基2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基。

s)通過(guò)拆開(kāi)結(jié)構(gòu)式I化合物光學(xué)異構(gòu)體混合物，制備該化合物的光學(xué)異構(gòu)體。

以及當(dāng)需要或必需時(shí)，把結(jié)構(gòu)式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠淇扇胨幩岬募映甥}或反之。